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葛根素对大鼠脑出血后早期脑损伤的作用及可能机制的初步研究

发布时间:2020-07-14 03:08
【摘要】:研究背景:脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是脑卒中最致命的亚型,是一种高度致残的疾病。脑出血发生后,脑内血肿可以引起一系列病理生理反应,这些反应继而引起脑出血后进一步的氧化应激、凋亡等早期脑损伤。研究表明,早期脑损伤的程度对脑出血预后影响重大。因此研究脑出血后早期脑损伤的干预,对帮助患者脑出血后的神经功能恢复十分有必要。葛根素(Puerarin)是从豆科植物野葛的干燥根中提取的主要生物活性成分之一。现已有多项研究显示葛根素在各种急性脑损伤可能存在神经保护作用。有越来越多的证据表明,葛根素可以调控急性中枢神经系统(CNS)中的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路,发挥其有益作用。现有的研究表明,PI3K/Akt信号通路的激活与脑出血诱导的脑损伤的改善密切相关。此外,核因子κB(NF-κB)凋亡通路的激活在脑出血后的炎症反应中起关键作用,而葛根素可能参与对此凋亡通路的调控。目前,葛根素在脑出血中炎症与氧化应激机制的研究仍鲜有报道。为了探索葛根素对脑出血后脑损伤的作用,在我们的本项研究中,我们通过IV型胶原酶诱导的实验性大鼠脑出血模型来研究葛根素对早期脑损伤的影响,并初步分析其可能的分子机制。目的:探讨葛根素治疗脑出血后早期脑损伤的作用以及其中可能牵涉的治疗早期脑损伤的机制。方法:采用Ⅳ型胶原酶建立脑出血SD大鼠模型,并对大鼠进行随机分组。在建立模型前后的不同时间点通过腹腔注射的方式给予葛根素预处理和后干预。在第一部分实验中,为了探索葛根素对脑出血后大鼠的影响,我们对不同组别的大鼠分别进行神经功能缺陷情况评估(使用mNSS评分量表);并通过评估组织学损伤程度(HE染色)、脑水肿(干湿比重法测BWC)、颅内血肿量(核磁共振),并测定血脑屏障的破坏程度(依文思蓝染色),以及进一步对脑细胞凋亡程度进行检测(TUNEL检测),初步探索葛根素对大鼠脑出血的作用。在第二部分实验中,进行了免疫组织化学(IHC:NF-kBp65、3-NT、8-OHdG)染色及蛋白质印迹实验(WB:NF-kB、Bcl-2、bax、Cleaved-casepase-3),随后分别对相关信号通路的标志蛋白(免疫蛋白印迹法:NF-kBp65、PI3K/Akt)、炎性因子(ELISA:TNF-α,IL-1β,IL-6)以及脑出血后大鼠活性氧族产物(ROS试剂盒:ROS)进行检测分析。第三部分实验,采用PI3K信号通路抑制剂LY294002进行回复试验(Rescue Experiment),并通过行为学评分及蛋白质印迹实验(WB)进一步证实药物与通路的相关性。结果:结果表明,葛根素干预能明显减少脑出血后的早期脑损伤、改善大鼠的神经功能缺损(mNSS评分10.58±1.08v.s.9.17±1.27,p0.05)。这可能是因为葛根素能减轻组织学损伤(HE染色显著差异)、减少颅内血肿体积(104.25±13.86 mm3 v.s.74.12±11.30 mm3,p0.05)、减轻血脑屏障破坏(EB染色:3.31±0.66μg/g脑组织v.s.2.60±0.46μg/g 脑组织,p0.05)、缓解脑水肿(BWC 测定 83.68±1.31%v.s.80.83±0.48%,p0.01),并且减轻脑细胞凋亡(p0.05)。进一步的探究发现,葛根素可能通过显著减少NF-κBp65的核转位及其总磷酸化表达、抑制凋亡途径的激活(p0.01)、并激活颅内血肿周围脑组织中PI3K/Akt信号通路蛋白表达的上调(p0.01),降低炎性细胞因子(p0.01)和活性氧族ROS水平(p0.05)起神经保护作用。而PI3K通路抑制剂的使用,揭示了葛根素可能通过该信号通路实现脑神经的保护作用,并提示通路间潜在的交互作用。结论:葛根素可减轻实验大鼠脑出血后的早期脑损伤,其机制可能与抑制NF-κB通路并激活PI3K/Akt信号通路相关。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R285.5

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10 王s

本文编号:2754397


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