PDG调节SHR肾素合成与物质代谢的作用研究

发布时间：2020-07-15 02:37

【摘要】：松脂醇二葡萄糖苷(Pinoresinol Diglucoside,PDG)为木脂素成分,主要存在于杜仲皮中,1976年Sih在研究PDG分离与合成的文章中首次提及PDG具有降压活性~([1]),至今关于PDG的降压作用及机制研究仍不够完整和深入,PDG在机体内是如何发挥降压作用?PDG是否是杜仲中的主要降压成分?本课题组前期研究发现PDG针对性的降低自发性高血压大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats,SHR)的血压,显著降低血液中肾素的活性,促进NO释放,减少血管紧张素II(AngⅡ)含量,进而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)发挥降压作用,PDG同时改善心肌功能,对正常动物的血压及心率无影响。本论文采用系统药理学、分子对接技术、分子生物学技术、代谢组学技术等方法进一步的研究PDG调节肾素活性的作用机制?PDG对高血压状态下内源性物质代谢的影响?为进一步阐明PDG的降压作用提供参考。1.运用系统药理学TCMSP分析平台预测PDG相关化合物的潜在靶点,通过CTD数据库,得到靶点相关疾病,利用Cytoscape(版本3.7.1)软件绘制药物-靶点-疾病网络图,通过网络拓扑分析得出目标的相互作用关系,采用DAVID数据库对预测的所有蛋白进行通路富集分析,得到靶点相关联的主要作用通路信息。并运用分子对接技术预测比较潜在靶点和活性成分结合的亲和力,确定关键靶点。结果筛选出潜在靶点14个,有10个潜在靶点干预高血压疾病;根据可能靶点推测出9条通路,分子对接结果显示PDG相关化合物可能与CREB、RENIN、CTSB结合密切,是调节肾素的关键因子。2.整体动物实验分设WKY空白组、SHR(Mod.)组、卡托普利阳性对照(PL)组、PDG大、中、小三个剂量给药组(PDG-L、PDG-M、PDG-S),按照体重连续四周给予SHR腹腔注射PDG后,取血及主要脏器组织,采用RT-PCR技术测定肾组织中CREB、RENIN的mRNA含量,结果表明PDG可以抑制CREB、RENIN mRNA的相对表达含量。3.采用优化的高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱(HPLC-Q-TOF-MS)技术,对SHR血浆中内源性物质进行研究分析,结果发现与WKY空白组动物相比,SHR血浆中有16个内源性物质发生了明显变化,PDG能够不同程度的改善上述变化。16个内源性物质所涉及的代谢通路有甘油磷脂代谢、脂肪酸代谢途径、不饱和脂肪酸的生物合成、α-亚麻酸代谢通路等。本研究表明PDG能够调节肾素分泌通路中的关键因子CREB、RENIN的基因水平,抑制肾素的合成和分泌,减少AngⅡ的含量,通过影响RAAS系统降低血压,PDG的降压作用与调节甘油磷脂代谢、脂肪酸代谢等通路相关。
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：

药物-靶点-疾病网络图

药物-靶点-心脑血管疾病网络图

课题组前期研究发现 PDG 可以降低肾素活性，结合文献、靶点信息等，选取肾素分泌通路中的一条通路进一步的研究，见图 2.3 。表 2.2 松脂醇靶点相关通路信息Term Count % P-Value BenjaminiRegulation of lipolysis in adipocytes 4 36.4 2.70×10-050.0019Adrenergic signaling in cardiomyocytes 4 36.4 4.80×10-040.016Renin secretion 3 27.3 0.0023 0.051Salivary secretion 3 27.3 0.0041 0.068Serotonergic synapse 3 27.3 0.0067 0.089cGMP-PKG signaling pathway 3 27.3 0.015 0.16Calcium signaling pathway 3 27.3 0.017 0.15cAMP signaling pathway 3 27.3 0.02 0.16Ovarian steroidogenesis 2 18.2 0.055 0.35

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本文编号：2755849