行PCI治疗的急性冠状动脉综合征患者出血风险预测的相关临床研究

发布时间：2020-08-09 02:52

【摘要】：背景:急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndroome,ACS)患者经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后接受P2Y12 受体拮抗剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗(dualantiplatelet therapy,DAPT)在降低缺血事件风险的同时,亦增加出血事件风险,主要出血与再发心肌梗死一致均增加患者的远期死亡风险。然而,目前关于抗栓治疗策略对出血事件的影响,以及PCI术后院外出血(post-discharge bleeding,PDB)与院外主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)的相关性尚不明确;尚缺乏基于临床真实世界且针对院外DAPT治疗的12个月期间院外临床相关出血风险的预测模型;尚缺乏能够准确预测PDB发生风险的新的生物标志物和遗传变异标志物。鉴于此,本研究拟在中国行PCI治疗的ACS患者中,开展PDB与抗栓治疗现状、临床转归及出血风险预测的非干预性临床研究;并在此基础上,探索行PCI治疗的ACS患者PDB相关生物标志物和遗传变异标志物。第一部分:ACS患者PCI术后院外出血临床转归及出血风险预测的非干预性临床研究目的:在行PCI治疗的中国ACS患者中,评估院外出血风险以及PDB与临床结局的相关性,建立PDB发生风险预测模型。方法:自2014年5月至2016年1月,连续募集来自全国29家具有代表性的三甲医院心内科行PCI治疗的ACS患者,并对其进行院外1,3,6,12个月的随访。PDB定义为院外1年内发生BARC≥2型(除外BARC4型)出血。院外MACEs定义为院外1年内发生全因死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中或紧急冠脉血运重建。分析PDB与院外MACEs的相关性以及替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林不同DAPT策略对PDB的影响;建立了BRIC-ACS出血评分,并验证其对ACS患者PCI术后院外1年BARC≥2型出血风险的预测价值。结果:在2381例(95.4%,2381/2496)完成1年随访的行PCI治疗的ACS患者中,PDB和院外MACEs的累积发生率分别为4.9%(117/2381)和3.3%(79/2381);PDB独立增加院外MACEs发生风险(7.7%vs.3.1%,校正HR:2.59,95%CI:1.17-5.74,P=0.02);与持续氯吡格雷+阿司匹林治疗相比,持续替格瑞洛+阿司匹林治疗患者PDB发生风险显著增加(4.4%vs.8.0%,校正HR:2.05,95%CI:1.17-3.60,P =0.01),然而院外MACEs 发生风险无显著性降低(3.4%vs.2.0%,校正 HR:1.14,95%CI:0.4-3.25,P=0.80);基于临床环境因素(包括:性别、BMI、既往消化道溃疡病史、高血压史、多支病变、基线血红蛋白、甘油三脂、LDL-C、持续替格瑞洛联合阿司匹林治疗)建立的BRIC-ACS出血评分模型能够合理预测ACS患者PCI术后院外1年BARC≥2型出血风险(c-statistic:0.67;95%CI:0.62-0.73),其预测价值在NSTEMI、STEMI、糖尿病以及植入DES≥2个的亚组患者中效果更佳(c-statistic,≥0.70)。结论:在行PCI治疗的ACS患者中,院外BARC≥2型出血与院外1年MACEs增加呈独立正相关;建立的BRIC-ACS出血评分对于院外1年BARC≥2型出血风险具有良好鉴别能力,尤其在缺血高危风险患者中预测能力更佳。第二部分:血浆HDL-C水平可预测行PCI治疗的ACS患者的出血风险目的:在PCI术后接受替格瑞洛治疗的ACS患者中,探索血浆HDL-C水平与主要出血之间的独立相关性,并进一步评估临床现有出血风险模型联合HDL-C对院外主要出血风险的预测价值。方法:2013年9月至2015年8月期间连续募集住院期间行PCI术且接受替格瑞洛治疗的ACS患者,并完成院外1,3,6,12个月随访。主要出血定义为PCI术后1年内发生BARC≥3型(除外BARC4型)出血。分析了血浆HDL-C水平与主要出血的相关性;进一步评估联合应用HDL-C,是否提高CRUSADE或PRECISE-DAPT出血评分对主要出血风险的预测价值。结果:在符合入选标准且完成1年随访的734例患者中,BARC≥3型主要出血的累积发生率为3.1%(23/734)。基线血浆HDL-C水平升高(LnHDL-C0.207)与1年内主要出血风险增加呈现独立正相关(5.9%vs.2.5%,HR:2.91,95%CI:1.07-7.87,P=0.036);与CRUSADE出血评分相比,联合LnHDL-C0.207与CRUSADE评分后预测1年内主要出血风险的能力增加(AUC:0.63 vs.0.69);与CRUSADE≤40 且 Ln HDL-C ≤0.207 组患者相比,CRUSADE40 且 Ln HDL-C0.207组患者主要出血呈现约7倍(1.7%vs.11.1%,HR:6.93,95%CI:1.50-32.07,P=0.01)风险增加。同时,与PRECISE-DAPT出血评分相比,联合LnHDL-C0.207与PRECISE-DAPT评分后预测1年内主要出血风险的能力增加(AUC:0.64 vs.0.68);与PRECISE-DAPT25且LnHDL-C≤0.207 组患者相比,PRECISE-DAPT ≥25且 Ln HDL-C0.207组患者主要出血呈现约6倍(1.8%vs.10.5%,HR:6.23,95%CI:1.35-28.83,P=0.02)风险增加。结论:在住院期间行PCI术且接受替格瑞洛治疗的ACS患者中,入院24小时内血浆HDL-C水平与1年内主要出血风险呈独立正相关;HDL-C的联合应用,提高了 CRUSADE和PRECISE-DAPT出血评分对主要出血事件的预测能力。第三部分:行PCI治疗的ACS患者出血相关遗传标记物的探索目的:基于住院期间行PCI术且接受替格瑞洛治疗的ACS患者的病例对照研究,探索出血相关的遗传标记物。方法:回顾性纳入住院行PCI术且接受替格瑞洛治疗的ACS患者1年内发生主要出血的患者50例,并按照1:1比例匹配纳入53例对照组患者。主要出血定义为PCI术后1年内发生BARC≥3型(除外BARC4型)出血。在所有患者中行血小板活化和聚集过程以及抗血小板药物代谢过程中相关基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点的检测及分析。结果:50例主要出血患者中,消化道出血17例,颅内出血13例,其他部位出血20例。对9个候选的SNPs(包括:COX-1(rs10306114和rs3842787)、P2Y12(rs6809699)、TBXA2R(rs2238631)、CYP4F1 1(rs1060463)、CYP2D6(rs28360521)、GPIBA(rs2243100)以及B4GALT2(rs1061781和rs1859728))与主要出血的相关性进行分析发现:CYP4F11 rs1060463 GG突变基因型与ACS患者PCI术后1年内消化道出血并发症密切相关(47.1%vs.18.9%,P=0.046);P2RY12 rs6809699-A最小等位基因与ACS患者PCI术后1年内颅内出血并发症密切相关(30.8%vs.11.3%,P=0.03)。结论:在住院期间行PCI术且接受替格瑞洛治疗的ACS患者中,CYP4F11 rs1060463可能是PCI术后1年内消化道出血并发症的遗传易感因素;P2RY12 rs6809699可能是PCI术后1年内颅内出血并发症的遗传易感因素。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R541.4
【图文】：

海拔,HE染色,常氧,常压

Ａ：常压常氧对照组Ｂ：海拔５０００ｍ／１２ｈ组Ｃ：海拔５０００ｍ／２４ｈ组Ｄ：海拔５０００ｍ／４８ｈ组逡逑Ｅ：海拔邋６０００ｍ／１２ｈ邋组邋Ｆ：海拔邋６０００ｍ／２４ｈ邋组邋Ｇ：海拔邋６０００ｍ／４８ｈ邋组逡逑

低氧处理,炎症因子

（六）不同海拔、低氧暴露时间后大鼠脑组织、支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）邋ＴＮＦ－ａ，逡逑ＩＬ－６的水平变化逡逑与ＮＣ组相比，低氧处理组大鼠脑组织炎症因子水平有不同程度的提高（图６），逡逑具体表现为：与ＮＣ组相比，５０００ｍ低氧处理１２ｈ组ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高有统计学差异逡逑（ｐ＜０．０５）；与５０００ｍ低氧处理１２ｈ组相比，５０００ｍ低氧处理２４、４８ｈ两组ＴＮＦ－ａ，逡逑ＩＬ－６升高均有统计学差异（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ两组间没有统计学差异。与ＮＣ逡逑组相比，６０００ｍ低氧处理１２ｈ组ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高有统计学差异（ｐ＜０．０５）；与６０００ｍ逡逑低氧处理１２ｈ组相比，６０００ｍ低氧处理２４、４８ｈ两组ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高均有统计学差，逡逑异（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ两组间没有统计学差异。低氧组大鼠ＢＡＬＦ炎症因子水逡逑平也有不同程度的升高（图７）。逡逑ＮＣ邋ｇｒｏｕｐ逡逑Ｅ３邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／１２ｈ）逡逑Ｂ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／２４ｈ）逡逑ＤＤｌ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／４８ｈ）逡逑ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／１２ｈ）逡逑２５０－ｉ逦l:l:逦ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／２４ｈ）逡逑＂§逦占丁逦ＨＨ邋ｇ「ｏｕｐ（６０００ｍ／４８ｈ）逡逑埾逦＃邋Ｉ邋＊＊逡逑！逦ｉ逦４１！逦＾逦ｔ逡逑＾１５0．逦ｉ逦Ｉｎ逦ｉｉ逦ｉ＊逡逑ｌ逦W 逡逑ｉｌｉｌＬＩＩＩ逡逑图６邋ＮＣ组和各低氧处理组大鼠脑组织炎症因子水平逡逑注：＊与正常对照组相比，Ｐ＜０．０５；＃与５０００ｍ／１２ｈ低氧处理组相比，Ｐ＜０．０５；邋＊＊与逡逑６０００ｍ／１２ｈ低氧处理组相比

低氧处理,炎症因子,大鼠

低氧处理１２ｈ组相比，６０００ｍ低氧处理２４、４８ｈ两组ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高均有统计学差，逡逑异（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ两组间没有统计学差异。低氧组大鼠ＢＡＬＦ炎症因子水逡逑平也有不同程度的升高（图７）。逡逑ＮＣ邋ｇｒｏｕｐ逡逑Ｅ３邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／１２ｈ）逡逑Ｂ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／２４ｈ）逡逑ＤＤｌ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／４８ｈ）逡逑ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／１２ｈ）逡逑２５０－ｉ逦l:l:逦ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／２４ｈ）逡逑＂§逦占丁逦ＨＨ邋ｇ「ｏｕｐ（６０００ｍ／４８ｈ）逡逑埾逦＃邋Ｉ邋＊＊逡逑！逦ｉ逦４１！逦＾逦ｔ逡逑＾１５0．逦ｉ逦Ｉｎ逦ｉｉ逦ｉ＊逡逑ｌ逦W 逡逑ｉｌｉｌＬＩＩＩ逡逑图６邋ＮＣ组和各低氧处理组大鼠脑组织炎症因子水平逡逑注：＊与正常对照组相比，Ｐ＜０．０５；＃与５０００ｍ／１２ｈ低氧处理组相比，Ｐ＜０．０５；邋＊＊与逡逑６０００ｍ／１２ｈ低氧处理组相比，Ｐ＜０．０５。逡逑３０逡逑

【参考文献】