重楼皂苷及姜黄素对正常及肿瘤模型的代谢调控差异研究

发布时间：2020-08-09 03:59

【摘要】：重楼皂苷:(Rhizoma Paridis saponins,RPS)在现代临床上对各种癌症有很好的治疗作用。姜黄素在食品上广泛应用于香料和着色剂,并且行很好抗癌药理活性。已经有研究表明重楼皂苷会引起肝和肺损伤而姜黄素仅引起了轻微的肝损伤。但是,他们的毒性机制并不清楚。因此为了解释这一现象,本实验对大鼠代谢物和相关代谢的基因进行检测。结果表明,RPS可以抑制脂肪酸的氧化,糖酵解以及柠檬酸循环通路,并且干扰甘氨酸,丝氨酸以及苏氨酸的代谢。TG,T-CHO和LDL-C的低表达以及ALT和AST的高水平表明慢性接触RPS引起肝细胞损害,脂蛋白的合成功能障碍以及运输障碍。此外,RPS下调CYP1A2, CYP2E1和UGTs的mRNA表达水平。姜黄素显著增加 HK2, PKM2,LDHA, CES, Cptl,Cpt2, FASN, ATP5b 等关键分子的mRNA水平,降低了GLUT2、ACC1水平,因此,增强了糖酵解,抑制脂质代谢和三羧酸循环,,引起身体的不平衡状态,从而诱导肝损伤。另外,利用小鼠肝癌肺癌模型研究了重楼皂苷对小鼠能量代谢的干预,结果显示,RPS治疗可以减少脂质化合物水平和乳酸浓度,RPS增加了谷氨酸和葡萄糖的浓度。相反,DDP治疗增加了脂质水平和减少了葡萄糖的浓度。RPS和DDP通过调控p53/mTOR-c-Myc-HIF-lα通路下调了 GLUT1, HK2,PKM2和LDHA基因。同时,p53基因的高表达提高了GLS水平并且抑制了ATP的产生。RPS治疗减少了 FASN的基因表达,从而抑制了脂肪生成。相反,DDP治疗增加脂肪生成从而诱导肺转移。此外,RPS通过下调乳酸、醋酸、N-乙酰氨基酸和谷氨酰胺的信号通路明显地降低了肿瘤的重量, RPS通过激活肿瘤抑制因子阻滞有氧糖酵解,而且通过抑制FASN来抑制脂肪的生成。RPS抑制了 Myc和GLS的表达并且降低了谷氨酰胺水平。这些代谢的变化也涉及调节PI3K/Akt/mTOR和HIF-la/Myc/Ras信号通路。因此,RPS通过抑制ATP的生成延缓肿瘤的生成。再有通过分析姜黄素对DEN诱导的肝癌小鼠作用,得出姜黄素能够有效缓解肝细胞的受损,降低肝癌标志物甲胎蛋白AFP的表达,降低肝损伤AST和ALT的水平。另外,通过姜黄素的治疗,能够使紊乱的代谢循环和代谢酶恢复到一个接近正常的水平,根据代谢关键基因 PCR结果,通过计算机分子模拟姜黄素和可能的代谢酶结合,能够以较低的能量和形成多条氢键对接成功,说明姜黄素有很好的抗癌效果。重楼皂苷和姜黄素都能够通过影响肿瘤能量代谢的相关基因和代谢物水平,从而发挥抗癌效果,这也为以后重楼姜黄的联合用药的抗癌机制提供理论基础。
【学位授予单位】：天津科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5
【图文】：

Ｃｅｌｌｕｌａｒ邋Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ），基因组不稳定和突变（Ｇｅｎｏｍｅ邋Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ邋ａｎｄ邋Ｍｕｔａｔｉｏｎ）。逡逑研究肿瘤细胞的十个特征也是探求治疗肿瘤的靶点，是生物靶向治疗的基础，逡逑研发相对应的抑制剂，对以后肿瘤的治疗及攻克具有重火意义（图１－２）。逡逑ＥＧＦＲ邋抑制剂：ｌｌｌＨｌｌ逡逑Ｉ邋ｗ逦＾逦—邋ＣＴＬＡ４邋单逦｜逡逑uk抑ＭＭ逦持续的增殖倍号逃避生长抑制逦哀}阄禾逡唬�：：逡逑妽ＩＩＩ邋－趑细胞制—棚灥逡逑：Ｋｉ逦ｌｌｌｌ逡逑／逦Ｖ逡逑ＶＥＧＦ信号。邋ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ逡逑ＩＭｍｓｍｍｊ逦ＭＭＭ逡逑图１－２肿瘤细胞十大特征及相关通路抑制剂％逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋Ｔｈｅ邋ｈａｌｌｍａｒｋｓ邋ｏｆ邋ｃａｎｃｅｒ逡逑在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想耍改变其现有状逡逑态（如从静止到生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这－？过程逡逑才能进行。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着逡逑人体的健康。在这方面，癌细胞是截然不同的，它们不受外源信号控制，自身逡逑合成生长分化所需的生长信号，使得原本的平衡状态被打破，人体进入疾病状逡逑态。逡逑ｌ．ｉ．ｉ邋“有氧糖酵解”是癌细胞能量代谢的主要特征逡逑现代医学认为癌症起源于转化的单一正常细胞。其中体细胞多次突变理论逡逑是比较著名的癌变机制学说［７］。而中医学认为癌症的发生、发展和结局受到内因、逡逑外因、非内外因诸多因素的影响，风、寒、暑、湿、燥、火六淫不正之气，循逡逑经入脏，渐成气滞血瘀，或蕴湿化热成痰、或化热积毒，与肿瘤的发生发展有逡逑明显关系。饮食不�

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