金雀花碱衍生物的设计、合成及降糖活性研究

发布时间：2020-08-21 18:29

【摘要】：金雀花碱(结构式见图1)是从豆科槐属植物的种子中提取的喹诺里嗪啶类生物碱单体,具有广泛的生物活性。临床上用0.15%的金雀花碱水溶液通过肌肉或者静脉注射,抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克和新生儿窒息等,其安全性得到普遍认可。本课题组前期对我国生物碱天然产物化合物库开展了体外降糖活性高通量筛选,首次发现具有独特桥环骨架的金雀花碱具有一定增加糖消耗量的活性(见图1)。鉴于其独特的三环桥环化学骨架以及良好的降糖活性,本论文以其为先导化合物,对其开展了较为系统的结构修饰、优化及降糖活性研究。DMSO 4.14 ±0.5金雀花碱(25 μ mol/)4.81 ± 0.255 7 12 二甲双胍(5mmol/L)8.18 ± 0.25图1.金雀花碱结构及活性以肌管L6细胞的糖消耗增量为活性导向,本论文主要聚焦在其结构中的12N上引入结构多样的取代基进行结构修饰与优化,共设计合成了 56个化合物,评价了它们在肌管细胞L6上对糖消耗量的影响,较系统探讨了 12N上取代基对此类化合物的影响,总结降糖构效关系(SAR)如下:1)12N上引入烷基时,碳链的增长可能会导致活性的增加。2)12N上引入不同取代苄基,包括吸电子、给电子以及卤素基团等,其中苯环对位引入三氟甲基(Jqh-1-3)与碘原子(Jqh-1-6)时活性最好。3)12N上引入不同侧链取代的磺酰基或酰基时,所得大多数金雀花碱衍生物活性均有不同程度的提高。4)12N上引入适当的甲酰基以及胺硫代甲酰基,如化合物氯苯胺甲酰金雀花碱(Jqh-8-8),活性有了明显提高。进一步研究结果表明,代表性化合物Jqh-1-3、Jqh-1-6以及Jqh-8-8,能够浓度依赖性的提高糖消耗量,与阳性对照药二甲双胍的活性相当。同时,Jqh-1-3和Jqh-8-8的降糖活性在HepG2肝细胞以及3T3脂肪细胞也表现出显著的增加糖消耗活性,两者降糖活性得到了进一步证实。药代动力学测试结果显示,大鼠以25 mg·kg-1剂量一次性口服化合物Jqh-1-3 和 Jqh-8-8,最高血药浓度 Cmax 分别为 2.81(μmol·L-1 及 0.13μmol·L-1,药时曲线下面积AUCo-t分别为2.50μmol·L-1·h和0.78μmol-L-1·h。化合物Jqh-1-3具有较理想的药代动力学特征,值得进一步研究。初步作用机制研究表明:化合物Jqh-1-3和Jqh-8-8均可以剂量依赖性的上调葡萄糖转运蛋白Glut4表达水平以及AMPK磷酸化水平,说明此类化合物可能是通过上调Glut4表达以及激活AMPK激酶从而增加细胞糖消耗量。本文共合成56个金雀花碱类目标化合物,其中48个未见文献报道,其结构均经1HNMR,13CNMR和HRMS确证。首次较系统的总结了金雀花碱12N上取代基对肌管L6细胞中细胞糖消耗量的构效关系。其中,代表性化合物Jqh-1-3不仅表现出理想的降糖活性,而且还表现出良好的药代动力学特征。结果提示,三环金雀花碱衍生物是一类全新的降糖候选物,具有潜在应用前景。本研究结果为此类化合物的进一步结构修饰与优化提供了有益的科学数据,有关深入的作用机制研究正在进行中。部分研究内容发表在于《药学学报》(2018)。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R284;R285
【图文】：

达４．２５亿；全球约有４００万糖尿病患者死亡，每８ｓ就有１人死于糖尿病，占该逡逑年龄段全球全因死亡的１１％。据国际糖尿病联盟预测，到２０３５年全球患病人数逡逑将达到５．９２亿人次［１］（图２）。２０１７年中国糖尿病患者人数高达１．１５亿，成为逡逑名副其实的糖尿病第一大国＆４］。我国糖尿病患病呈现井啧态势，成人糖尿病患逡逑病率从２００２年的２．６％，上升到２０１６年的１１．６％，而且潜在糖尿病患者人群还逡逑局达５０．１％。逡逑Ａ邋ＧＬＯＢＡＬ邋ＥＰＩＤＥＭＩＣ逡逑Ｂｙ邋２０３５．邋５９２邋ｍｉｌｌｉｏｎ邋ｐｅｏｐｌｅ邋ｗｉｌｌ邋ｈａｖｅ邋ｄｉａｂｅｔｅｓ，邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｌａｒｇｅｓｔ邋ｉｎｃｒｅａｓｅｓ邋（，％）邋ｏｃｃｕｍｎｇ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ邋ｗｏｒｌｄ．逡逑２０１３逦：逡逑３７．３％逦５９邋０逦９６．２％逡逑２２．４％逦４６逦７０．６％逦１０９．１％逡逑２０３５逦＾逦Ｖ－逡逑■邋Ｅｕｒａｓｉａ邋＇邋Ｎｏｒｔｈ逦Ｅａｓｔ邋Ａｓｉａ邋ａｎｄ邋＊邋Ｓｏｕｔｈ邋■邋Ｓｏｕｔｈ邋Ａｓｉａ邋■邋Ｎｏｒｔｈ邋Ａｆｒｉｃａ邋ａｎｄ邋■邋Ｓｕｂ－Ｓａｈａｒａｎ逡逑Ａｍｅｒｉｃａ邋Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ逦Ａｍｅｒｉｃａ逦ｔｈｅ邋Ｍｉｄｄｌｅ邋Ｅａｓｔ邋Ａｆｒｔｃａ逡逑图２．糖尿病的流行病学现状逡逑２型糖尿病虽表现为简单血糖异常，但发病机制异常复杂［２，３］；罹患２型糖尿逡逑病患者与健康人相比，出现心血管疾病的风险要高出２？４倍［５］。陆续上市的降逡逑糖药物

１．１２位Ｎ金雀花碱衍生物的设计逡逑针对金雀花碱结构中的可修饰位点，参考ＣＬｏｇＰ值，本课题依次对酰胺环以逡逑及１２位Ｎ的取代基开展了系统的结构修饰与优化，总体结构修饰策略见图３。逡逑首先，在保留酰胺环的基础上，在其１２位Ｎ上引入结构类型丰富的的侧链基团，逡逑包括烷基、苄基、酰基、磺酰基、异氰酰基等，以期获得活性提高的类似物，同逡逑时考察不同取代基团对此类化合物降糖活性的影响，总结构效关系（ＳＡＲ）。ＳＡＲ逡逑结果反过来引导新一轮化合物结构的设计与优化，如此循环，直至获得降糖活性逡逑较好的化合物。逡逑Ａ邋八逦ＸＣ＇Ｒ２邋＾Ｒ３逡逑１＾邋ａ－逡逑图３．金雀花碱结构修饰思路逡逑１．１．逦１２７Ｖ上引入烷基取代基逡逑本论文首先在金雀花碱的１２位Ｎ上引入烷基取代，合成两个目标化合物，逡逑艮Ｐ邋１２７Ｖ－甲基金雀花碱（Ｊｑｈ－６）和１２ｉＶ－丙基金雀花碱（Ｊｑｈ－６－ｌ），结构及ＣｌｏｇＰ值逡逑见图４，以初步探讨烷基取代对活性的影响。逡逑Ｊｑｈ－６逦Ｊｑｈ－６－２逡逑ＣＬｏｇＰ：邋０．４９６逦１．５５４逡逑图４．１２７Ｖ－烷基金雀花碱衍生物结构及ＣｌｏｇＰ值逡逑１．２．逦１２７Ｖ上引入苄基类取代基逡逑在金雀花碱的１２位Ｎ上引入一系列的苄基取代

ｑ－－．．．Ｊｑｈ－８－１１逦ｉＰｒ逦０．９５３逦４．４±０．２４逡逑Ｊｑｈ－８－１２逦ＣＸ逦！－４２８逦４．３８±０．４５逡逑Ｊｑｈ－８－６逦２－ＣＨ３，５－ＣｌＣ６Ｈ３逦３．２６逦５．５４±０．５３逡逑Ｊｑｈ－８－９逦２－ＳＣＨ３Ｃ６Ｈ４逦２．６０７逦４．３９±０．２５逡逑Ｊｑｈ－８－１６逦２－０ＣＨ３－４－Ｎ０２Ｃ６Ｈ３逦２．０１逦４．３０士邋０．２５逡逑Ｃｙｔ逦－逦０．００７逦４．８１士邋０．５逡逑ＤＭＳＯ逦－逦－逦４．１４±０．２５逡逑Ｍｅｔｂ逦－逦－逦８＿邋１８士邋０．２５逡逑ａ－目标物的测试浓度为２５邋ｎｍｏｌ－Ｌ－１。ｂ．对照药二甲双狐，测试浓度为５邋ｍｍｏｌ－Ｌ－１逡逑３．２．目标化合物在Ｌ６细胞中的糖消耗活性与浓度的关系逡逑选取活性最好的三个代表性化合物Ｊｑｈ－ｌ－３，Ｊｑｈ－ｌ－６和Ｊｑｈ－８－８在Ｌ６细胞逡逑中分别以５，邋１０，邋２５，邋５０邋ｎｍｏｈＬ－１的浓度给药，活性如图１２所示，结果显示化合物逡逑Ｊｑｈ－１－３，邋Ｊｑｈ－ｌ－６和Ｊｑｈ－８－８都均能提升Ｌ６细胞的糖消耗活性，且具有明显的逡逑浓度依赖性。逡逑

【参考文献】

相关期刊论文 前5条

1 兰嘉琦;朱传江;;糖尿病预防药物的研究进展[J];药学学报;2015年12期

2 孙琳;;糖尿病并发症研究进展[J];中国民康医学;2012年02期

3 王春玲;;糖尿病患者低血糖的发病因素及其防治[J];实用糖尿病杂志;2008年05期

4 丁虹伶,程训民,骆合德,冯金忠;二甲双胍对老年2型糖尿病患者的疗效及安全性[J];东南国防医药;2005年02期

5 汤文璐,王永铭,杜文民,陈斌艳,程能能;国内42年文献源抗糖尿病药物的不良反应分析[J];中国新药与临床杂志;2002年12期

本文编号：2799713