白杨素含三唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-08-24 20:45

【摘要】：白杨素是一种由紫葳科千张纸属植物木蝴蝶中提取出来的黄酮类化合物,由于5位、7位连有羟基,因此又叫5,7-二羟基黄酮。白杨素具有非常广泛的生物学活性,其在抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗炎、抗焦虑以及抗肿瘤等药理学上都有较高的应用价值和活性。特别是抗肿瘤活性,是当今白杨素研究的热点。然而结构决定了白杨素是一种两性化合物,使其水溶性和脂溶性都很低,限制了其作用的发挥。研究表明,白杨素结构中5位和7位羟基可以发生反应而失去活性,针对这两个位点对其进行结构修饰,可以使其溶解性和药代动力学性质得到很好的改善,提高其生物利用度和代谢稳定性。而三氮唑结构具有含氮杂环类化合物的较好的生物活性,将其引入母体分子可以改变母体分子的药代动力学性能和溶解性,增强母体分子的生物活性,由此得到启示,本论文将白杨素母体上的7位羟基与三氮唑杂环进行拼连接,合成得到8个7-((3-取代苄基-3H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮衍生物和11个5-羟基-2-取代苯基-7-((4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮衍生物。目标产物经过硅胶柱层析分离纯化,分离纯化后得到的产物通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、红外光谱(IR)和质谱(MS)确证结构,对化合物进行结构表征。通过MTT法,对19种衍生物的抗肿瘤活性进行了比较。相比于白杨素,9b、5e、5h对BEL-7402肿瘤细胞的抑制作用得到了加强,9d、9j、9k对HEPG-2肿瘤细胞的抑制作用有所提高,5g对A549肿瘤细胞的抑制作用有所提高,9a、9i对SGC-7901肿瘤细胞的抑制作用有所提高。而5g对MGC-803肿瘤细胞的抑制作用较白杨素提高较大,抗肿瘤活性比白杨素提高51%,IC50值达到了 5.92 μmol/L。说明白杨素的7位羟基引入三氮唑杂环,可以有选择性的改善白杨素的抗肿瘤活性。
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R284;R285
【图文】：

１．２．２白杨素的相关研究逡逑黄酮己被证明在许多流行病学研究中具有抗癌和化学预防的功能。最广泛研逡逑宄的天然黄酮之一的白杨素（图１）逦（５，７－二羟基黄酮）通常存在于许多植物提逡逑取物中。包括蓝色西番莲（西番莲）、蜂蜜和蜂胶，具有很高的经济价值和药用逡逑重要性。文献报道表明，白杨素具有多种生物活性，如抗氧化［１５］，抗炎［１６］，抗逡逑菌［１７］，抗高血压［１８］，抗过敏［１９］，血管扩张剂［２Ｇ］，抗糖尿病［２１］，抗焦虑［２２］，抗病毒逡逑［２３］，抗雌激素［２４ｈ肝保护［２５］，抗衰老＾，抗惊厥［２７耶抗癌Ｐ８］等，逡逑都表现出良好的作用。白杨素的潜在临床应用也已经被描述［２９］，其针对老化的生逡逑理和生化作用。同时Ｋｉｍ等人＿首先证实白杨素可以下调黑素生成，这表明它逡逑可以作作皮肤色素沉着过度的有效治疗剂。白杨素也被用作中国和其他东亚国家逡逑的草药。如今，由于其多种生物活性，白杨素对健康有益的特性被日益挖掘出来。逡逑３

0３0等［３７－３８］制备了一系列白杨素衍生物，并评估了它们对ＣＯＸ－２催逡逑化的ＰＧ产生的抑制活性。发现与母体化合物相比，这些衍生物中没有一种表现逡逑出增加的对Ｃ０Ｘ－２的抑制活性。逡逑之前报道了降血糖作用的衍生物［３９］也被筛选出抗炎活性。在他们的筛选研宄逡逑中，Ｃｈｏ和同事测试了邋５种化合物的能力抑制关键的促炎酶。他们发现５，７－二乙逡逑酰基黄酮对ＣＯＸ酶具有强烈的抑制活性（图８），对Ｃ０Ｘ＿２具有高得多的亲力。逡逑（ｃｈ３ｃｏ）２ｏ邋，邋丫丫逡逑１邋ｋ２ｃｏ３，ｄｍｆ逡逑ＯＡｃ邋Ｏ逡逑１８逡逑图８邋Ｃｈｏ等人合成５，７－二乙酰基黄酮合成路线逡逑

之前报道了降血糖作用的衍生物［３９］也被筛选出抗炎活性。在他们的筛选研宄逡逑中，Ｃｈｏ和同事测试了邋５种化合物的能力抑制关键的促炎酶。他们发现５，７－二乙逡逑酰基黄酮对ＣＯＸ酶具有强烈的抑制活性（图８），对Ｃ０Ｘ＿２具有高得多的亲和逡逑力。逡逑（ｃｈ３ｃｏ）２ｏ邋，邋丫丫逡逑１邋ｋ２ｃｏ３，ｄｍｆ逡逑ＯＡｃ邋Ｏ逡逑１８逡逑图８邋Ｃｈｏ等人合成５，７－二乙酰基黄酮合成路线逡逑在寻找具有抗炎活性的白杨素衍生物时，重要的步骤是四种Ｃ－８－杂环取代的逡逑白杨素衍生物的合成，所有这些都被证明是对Ｃ０Ｘ－２催化的ＰＧＥ２和ｉＮＯＳ介逡逑导的ＮＯ产生的强抑制活性ＬＰＳ诱导的ＲＡＷ邋２６４．７细胞［４１称为Ｃ－７２１的最活逡逑性化合物的结构Ｃ－７２１在８－位具有吡啶环（图９）。Ｌｉｍ等人［４２］描述了邋Ｃ－７２１的逡逑进一步药理学研究。他们发现Ｃ－７２１通过抑制Ｃ０Ｘ－２的活性和下调ｉＮＯＳ的表逡逑达，分别通过脂多糖处理的ＲＡＷ细胞抑制ＰＧＥ２和ＮＯ的产生。对于Ｃ０Ｘ－２逡逑介导的ＰＧＥ２和ｉＮＯＳ介导的ＮＯ产生，Ｃ－７２１的ＩＣ５Ｑ值分别为６．２和２２．６ｐＭ。逡逑结果表明，Ｃ－７２１可能作为抗炎药物候选物的新型铅化合物有用。结果还表明，逡逑白杨素的８位是其抗炎活性的重要修饰位点之一。逡逑从目前的调查结果来看

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本文编号：2802832