【摘要】：心脏作为高功能、高耗能、低储能的器官,能量和营养的供给对其至关重要。心力衰竭患者普遍存在体循环淤血,其中以胃肠道黏膜的水肿、淤血影响患者的进食功能较为显著,进而导致机体营养吸收不良。营养物质的吸收障碍会极大地影响心肌能量代谢,最终导致心肌萎缩,加速心衰恶性发展,这种现象归属于“心源性营养不良”。心源性营养不良的治疗在临床上存在矛盾,通过增加进食及经肠内补充营养,患者吸收较差;经肠外补充,又极易加重心脏前负荷进而导致心衰加重和猝死。因此,如何打断恶性循环链,对于预防和治疗心源性营养不良尤为重要。中医学的“气”与现代生物学的“能量”在概念上具有一定的相似性,均是维护机体生命活动的驱动力。前期的临床观察发现,心源性营养不良的患者大多伴有心悸气短,神疲乏力,舌淡脉细等气虚证的表现。从中医理论对“气”的阐述与现代生物学理论对“能量”的认识相结合的角度干预心源性营养不良,有可能是医疗实践中的一个新的探索。本研究在既往研究的基础上,以心主血脉、气为血之母、血为气之帅等中医理论为指导,以防治结合为目标,以心肌能量代谢为切入点,选用益气活血的经典代表方剂补阳还五汤,借助线粒体、PPARα/PGC-1α信号通路等客观指标的定性定量分析,从器官、组织、细胞及分子水平上观察心源性营养不良大鼠的心肌能量代谢障碍的特征与规律,初步探讨益气活血法对心源性营养不良的干预效应和药物靶点。同时,对心源性营养不良中医证型的分布规律及特征进行分析,初步探索该病的中医证候特征,为中医方药预防和治疗心源性营养不良提供一定的基础依据,对提高其生存质量,降低医疗费用,延缓心力衰竭进展具有一定的现实意义。本论文主要由实验研究与临床研究两部分构成。目的本研究第一部分以心肌能量代谢为切入点,探讨益气活血法对心源性营养不良大鼠心肌α-肌球蛋白(α-myosin heavy chain,α-MHC)、β-肌球蛋白(β-myosin heavy cha in,β-MHC)、线粒体动力相关蛋白1(Dynamin-related protein 1,Drp1mRNA)、线粒体超微结构及PPARα/PGC-1α信号通路的影响,验证所提出的应用益气活血法能够干预心源性营养不良的假说,为中医药治疗心源性营养不良的研究提供一定的基础依据。本研究第二部分采用临床流行病学调查法,对心源性营养不良患者的中医证型的分布规律及特征进行分析、归纳和梳理,为进一步的阐明该病的辨证分型、辨证标准及疾病证候演变规律提供一定的参考依据。方法本研究第一部分共选取36只SD雄性大鼠,建立心源性营养不良模型。将大鼠分为4组:(1)假手术组;(2)模型组;(3)中药组;(4)西药组。中药组和西药组分别给予补阳还五汤12.72g/(kg·d)、酒石酸美托洛尔0.0045g/(kg·d)灌胃,假手术组、模型组的灌胃均采用相同计量的去离子水。各组均每日灌胃1次,共给药干预8周,观察相应指标。采用实时荧光定量(RT-PCR)法测定心肌α-肌球蛋白(α-myosin heavy chain,α-MHC)、心肌β-肌球蛋白(β-myosin heavy chain,β-MHC)和线粒体相关动力蛋白1(Dynamin-related protein 1,Drp1)的mRNA;采用透射电镜观察心肌及线粒体超微结构;采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠外周血中单磷酸腺苷(Adenosine monophosphate,AMP),二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP),三磷酸腺苷(Adenosine tripho sphate,ATP)的含量;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠心肌组织中AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine 5‘-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK),过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptorsα,PPARα),PPARγ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)的蛋白表达量。本研究第二部分借鉴流行病学横断面研究设计方法,设计心源性营养不良中医证候采集量表,采集该病患者的中医证候、四诊信息及流行病学分布资料,并进行归纳与总结。结果(1)与假手术组比较,模型组大鼠体重、血清白蛋白含量明显降低(P0.01),心脏重量明显增加(P0.01);与模型组比较,中药组、西药组大鼠体重、血清白蛋白含量明显升高(P0.01),心脏重量明显减轻(P0.01)。(2)与假手术组比较,模型组α-MHCmRNA表达量降低(P0.05),β-MHCmRN A、Drp1mRNA表达量升高(P0.05);与模型组比较,中药组α-MHCmRNA表达量升高(P0.05),中药组、西药组β-MHCmRNA、Drp1mRNA表达量均降低(P0.05)。(3)与假手术组比较,模型组大鼠AMP、ADP含量明显升高,ATP含量明显下降(P0.01,P0.05);与模型组比较,中药组大鼠AMP含量明显降低(P0.01),ADP含量降低(P0.05),ATP含量升高,西药组大鼠AMP含量明显降低(P0.01),ADP含量下降,ATP含量升高。(4)透射电镜下观察发现,与假手术组比较,模型组大鼠心肌肌丝结构明显紊乱,典型肌小节结构消失,线粒体超微结明显肿胀、空泡变形,数量减少;与模型组比较,中药组、西药组大鼠心肌结构较前明显改善、肌小节排列较整齐,线粒体形态明显改善,数量较前增加。(5)与假手术组比较,各组大鼠AMPK蛋白表达量无统计学差异,模型组PPARα,PGC-1α蛋白表达量明显降低(P0.05)。与模型组比较,中药组、西药组PPARα,P GC-1α蛋白表达量明显升高(P0.05)。(6)在心源性营养不良患者中,中医核心证候(频次大于50%)依次是声低、神疲、水肿、心悸、胸闷、咽干口渴、失眠多梦、头晕、倦怠乏力、久有气喘。(7)所调查的70例心源性营养不良患者的中医辨证分型中,以气血两虚和气阴两虚为多见,其余证型是心肾阴虚、心气虚、心阴虚、心脉瘀阻和痰阻心脉型。(8)在心源性营养不良患者的营养不良类型中,蛋白质——能量营养不良型(低蛋白血症)占92.9%,微量养分型(缺铁性贫血)占58.6%,两种类型都有的患者占51.4%;通过全面营养评价,轻度营养不良者有9人,中度营养不良者有53人,重度营养不良者有8人。结论(1)补阳还五汤能够改善心肌及线粒体超微结构,提高线粒体氧化磷酸化水平,维持衰竭心肌能量代谢。(2)补阳还五汤可能是通过抑制α-MHC转变为β-MHC、抑制Drp1mRNA对线粒体的分离作用,从而延缓心肌重构、保护心肌组织。(3)补阳还五汤可能是通过上调PPARα/PGC-1α信号通路的表达,从而改善衰竭心脏的能量代谢,延缓心衰进展。(4)心源性营养不良患者中大部分处于中度营养不良状态,男女性别之间无明显差异;营养不良的主要类型为蛋白质——能量营养和微量养分型营养不良。(5)心源性营养不良的核心证候为声低神疲、水肿心悸、倦怠乏力、咽干口渴等,气血两虚、气阴两虚是心源性营养不良的常见证型。(6)绝大多数心源性营养不良患者均伴有心源性和营养不良性水肿,有可能导致体质指数异常,影响单项营养指标的判断。因此,采用综合性营养评价工具更具有客观准确性。
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：
与假手术组比较,模型组α-MHCm RNA表达量降低(P<0.05),β-MHCm RNA、Drp1m R NA表达量升高(P<0.05);与模型组比较,中药组α-MHCm RNA表达量升高(P<0.05),中药组、西药组β-MHCm RNA、Drp1m RNA表达量均降低(P<0.05),结果见表5,图1。5.3透射电镜下心肌超微结构形态学改变
(4)西药组:心肌结构较前改善、肌小节排列较整齐,线粒体排列较整齐,数量较前增加,见图2。实验二 补阳还五汤对心衰大鼠心肌线粒体能量代谢及PPARα/PGC-1α信号通路的影响
心源性营养不良时,与假手术组比较,模型组大鼠AMP、ADP含量明显升高,ATP含量明显下降(P<0.01,P<0.05);与模型组比较,中药组大鼠AMP含量明显降低(P<0.01),ADP含量降低(P<0.05),ATP含量升高;西药组大鼠AMP含量明显降低(P<0.01),ADP含量降低,ATP含量升高,见表6,图3。5.3透射电镜下各组大鼠线粒体超微结构改变
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