抗血栓活性成分的发现及吡唑类化合物抗肿瘤研究

发布时间：2020-10-17 17:41

　　 天然产物是指动物、植物提取物或昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的成分。天然产物的结构类型多种多样,包括蛋白质、多糖、黄酮、酚类、生物碱类、萜类、甾体等等。天然产物的生物活性广泛,近年来,从天然产物中寻找活性成分及对其进行结构修饰以期获得先导化合物或者药物,成为药物化学研究的热点。本论文包括两个部分,第一部分是药用植物中抗血栓活性成分的发现,第二部分是新型抗肿瘤吡唑类化合物的设计合成及构效关系的研究。论文的第一部分对三种药用植物垂穗石松(Palhinhaea cernua(L.)Franco et Vasc.)、榅桲(Cydonia oblonga mill.)和砂仁(Amomum villosum Lour.)进行了系统的化学成分的研究,运用了多种色谱柱层析分离手段包括硅胶、MCI gel CHP-20P、Chromatorex C_(18)、TSK gel Toyopearl HW-40F、Sephadex LH-20以及半制备高效液相色谱等对其提取物进行分离纯化,并且通过波谱学技术、X-射线单晶衍射等方法鉴定了74个化合物,其中新化合物10个。从垂穗石松(Palhinhaea cernua(L.)Franco et Vasc.)全草的乙醇提取物中分离鉴定了18个化合物,其中化合物1-5为新化合物,结构类型均为石杉型三萜,并对该类化合物的生源途径进行了分析推测;从榅桲(Cydonia oblonga mill.)枝叶的乙醇提取物中分离鉴定了25个化合物,包括三萜类、木脂素类、黄酮类化合物及二苯并呋喃类化合物,其中新化合物有4个,3个为二苯并呋喃类(40-42),1个为木脂素(43);从砂仁(Amomum villosum Lour.)干燥果实的丙酮提取物中分离鉴定了31个化合物,结构类型包括萜类、生物碱类、酚类、甾体类化合物,其中新化合物1个(44)。对所分离得到的部分化合物进行抑制血小板聚集活性研究,其中已知化合物36和新化合物42表现出较强的抑制血小板聚集的活性,在终浓度为10μM时,对ADP诱导的大鼠血小板聚集抑制率均大于40%。论文的第二部分是新型抗肿瘤吡唑类化合物的设计合成及其构效关系的研究。该部分设计合成了三种结构类型的化合物共69个,包括1,5-二芳基吡唑类化合物(W1-W35)、邻位吡唑酮类化合物(W36-W41)及间位吡唑酮类化合物(W42-W69),并且发现了一种快速有效构建间位吡唑酮类化合物的新方法。采用CCK-8法研究化合物在细胞株A549(人肺癌细胞)、SMMC-7721(人肝癌细胞)、HL-60(人白血病细胞)体外抗肿瘤活性,并进行了构效关系的总结。体外活性测试结果显示,化合物W24,W29具有较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性(对人肝癌细胞SMMC的IC_(50)值分别为0.7μM,0.03μM)。在此基础上,对体外活性较好的化合物W24,W29进行小鼠体内抗肿瘤活性评价。此项研究为进一步开发抗肿瘤药物提供基础以及研究的方向。
【学位单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R284;R96
【部分图文】：

前言前言化学是有机化学中重要的分支学科，天然产物因其结富多样，成为药物研发的源泉，在新药创制过程中发球上市的小分子药物中，约有 30%属于天然来源，在出，约占 60%[1-2]。而在药物的天然来源中，植物来]。基于此，植物来源的新药研发在药物发展历程中占

抗血栓活性成分的发现及吡唑类化合物抗肿瘤研究血栓栓塞性疾病是指由血栓形成和血栓栓塞两种病理状态所引起的疾成是指血液在流动过程中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发固；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在血液流动中发生的部分或管的情况。常见的血栓栓塞性疾病包括脑血栓、外周静脉血栓、冠心死、缺血性脑梗死等。随着社会经济的飞速发展，我国居民生活条件人口老龄化的加重，血栓栓塞性疾病已成为威胁人们生命健康导致病要疾病之一。目前，市场上的抗血栓药物按照其作用机制主要分为三小板药物、抗凝血药和血栓溶解剂[7]。

竖直键（ 型），H-21 处于平伏键（ 型），RO证实这一点。HMBC 谱图进一步验证了三个羟图 1.8）。化合物 1 在氯仿/甲醇（1:1）体系中析射技术最终确定其结构及绝对构型为 (3S, 14R-0.03 (8)。至此，化合物 1 的结构确证如图 1droxyserratane。 1.8 化合物 1 的结构及1H-1H COSY, HMBC 和 ROESY
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本文编号：2845111