目的创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder,PTSD)是指个体遭遇一个或多个灾难性事件,诸如战争、死亡威胁、各种身心创伤、暴力犯罪等所导致的一种严重应激疾病。近几年来,随着自然灾害、战争冲突、社会暴力及工作生活压力的增加,使PTSD的发病率逐渐上升,严重危害了患者个人的生活质量甚至威胁了整个社会的稳定。目前,对PTSD的治疗方法多为心理治疗及药物治疗,其中SSRI类抗抑郁药物已成为创伤后应激障碍的一线药物,但这类药物存在着在临床治疗效果有限、不同程度的副作用,甚至部分药物还会造成药物成瘾现象。因此,明确PTSD的发病机制及相应有效地治疗措施迫在眉睫。古今研究表明温胆汤理气化痰、利胆和胃,是防治PTSD的优选方剂,课题组前期的研究已经证明了温胆汤对PTSD疗效确切。然对"惊则神出于舍""神发于心而交于肾,则神清而不摇。神不交精,是生惊悸"的心肾不交、神气浮越的情况则力量较弱,对此《四圣心源》中的金鼎汤提供了思路,温胆汤与金鼎汤合方,组成镇惊温胆汤,着重改善PTSD的惊恐症状。因此本研究旨在完善中医对PTSD的认识,并从"痰气胶结,胆胃不和,神气浮越,心肾不交"这一病机出发,选用镇惊温胆汤。采用整体实验的方法,进一步明确镇惊温胆汤治疗PTSD的药效靶标,进而从不同层次的探讨其对ORX系统的神经生物学机制,为以后PTSD的发病机制及临床诊疗等提供新的思路。方法1首先通过对古代文献中与"惊恐"相关理论的梳理,探讨PTSD与五脏的关系,通过对PTSD病因、病机与临床表现的分析,并且着重于"痰气胶结,胆胃不和,神气浮越,心肾不交"这一核心病机,参阅古文献与现代研究,将温胆汤与金鼎汤进行合并组方,组成镇惊温胆汤。2采用中药指纹图谱对三批镇惊温胆汤浸膏的相似度进行检测,以确保镇惊温胆汤整体质量。3本研究采用SPS模型的方法作为应激源,通过旷场试验、僵立实验、Elisa实验及透射电镜的实验方法,从生理状态—行为改变两个层面对PTSD模型进行评价,并在此基础上对探讨镇惊温胆汤的调节机制。4从脑脊液—基因层面,使用Elisa实验及real time PCR实验技术,探讨PTSD模型及镇惊温胆汤对ORX系统介导的突触可塑性变化的调节机制与作用靶点。结果1三批镇惊温胆汤样品的色谱图基本一致。可用于实验研究。2通过旷场试验及僵立实验,从行为学层面,旷场试验的结果为大鼠经SPS模型7d后,在直立次数、总运动距离、穿格次数、中央格停留时间及最大运动距离方面,模型组和正常组相比有显著差异(P0.05)。镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比,在直立次数、总运动距离、穿格次数、中央格停留时间及最大运动距离均有显著差异(P0.05)。镇惊温胆汤组与温胆汤、帕罗西汀对照组相比,在直立次数、总运动距离、穿格次数、中央格停留时间及最大运动距离方面无显著差异。其中,镇惊温胆汤组在直立次数、穿格次数、中央格停留时间及最大运动距离方面与模型组相比有极显著差异(P0.01),作用优于帕罗西汀组。镇惊温胆汤组在穿格次数、最大运动距离方面与模型组相比有极显著差异(P0.01),作用优于温胆汤。僵立实验的结果为大鼠经SPS7d后,模型组与正常组相比,大鼠的僵立时间明显的增加,具有极显著性差异(P0.01),镇惊温胆汤、温胆汤、西药帕罗西汀组与模型组相比,均有极显著性差异(P0.01);其中,镇惊温胆汤组在大鼠僵立时间方面与帕罗西汀组相比无显著差异,与温胆汤组相比有显著差异(P0.05)。3分别从应激激素及脑功能形态变化两方面对SPS造模法复制PTSD的模型的生理状态进行评价,并在此基础上,探讨镇惊温胆汤的调节作用。血清皮质酮Elisa实验结果为经SPS造模7d后,大鼠血清皮质酮浓度,模型组大鼠明显升高,与正常组相比有极显著差异(P0.01)。镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比均有显著差异(P0.05)。其中,镇惊温胆汤与模型组相比有极显著差异(P0.01)。镇惊温胆汤组与帕罗西汀组、温胆汤相比有显著差异(P0.05),与温胆汤组相比有极显著差异(P0.01)。但各用药组与正常相比仍有极显著差异(P0.01)。血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)Elisa实验结果为经SPS后,模型组大鼠血清NSE浓度明显升高,与正常组相比有极显著差异(P0.01)。镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比均有极显著差异(P0.01)。其中,镇惊温胆汤组与温胆汤组相比有显著差异(P0.05)。透射电镜观察的结果为:正常组大鼠前额叶皮质神经元具有完整、清晰的神经元形状及核膜,并且其染色质均匀分布。模型组的前额叶皮质的神经元细胞核变形,核膜多处有皱褶、下陷的形态学改变。染色质固缩于核膜下且分布极为不均匀。各用药组的神经元有所改善;模型组大鼠海马的神经元染色质分布极为均匀,并且多数固缩于核膜下,大部分为新月形改变,细胞核的核膜皱褶或下陷,甚者细胞核发生变形。正常组大鼠海马神经元的形状较完整清晰,染色质均匀分布,核膜也较清晰。各用药组的神经元与模型组均不同程度的所改善。4通过Elisa实验检测脑脊液Orexin A及OrexinB实验结果为,模型组大鼠脑脊液OrexinA、OrexinB的含量均升高,与正常组相比有极显著差异(P0.01)。镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比较均有显著差异(P0.05)。其中,在下调脑脊液Orexin A方面,镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比均有极显著差异(P0.01)。在下调脑脊液OrexinB方面,镇惊温胆汤、温胆汤、帕罗西汀组与模型组相比有显著(P0.05)。其中,镇惊温胆汤组与模型组相比有极显著差异(P0.01)。realtimePCR实验结果为PTSD模型组大鼠OX1R及OX2R在HIP、PFC、以及AMY中均有不同程度地下降,与正常组相比均有极显著差异(P0.01)。数据显示,西药对照帕罗西汀组在PFC及AMY中对OX1R、OX2R的基因表达起了明显的调控作用,与模型组相比有极显著差异(P0.01),在HIP中,仅表现出对OX1R的基因表达起了明显的调控作用(P0.05)。中药复方镇惊温胆汤组在PFC及AMY中对OX1R、OX2R的基因表达起了明显的调控作用,与模型组相比有极显著差异(p0.01),在HIP中,未表现出对OX1R、OX2R的基因表达了明显的调控作用,并且在对OX1R的基因表达了明显的调控作用,与帕罗西汀组相比较有极显著差异(P0.01)。中药复方镇惊温胆汤在AMY中对OX1R、OX2R的基因表达起了明显的调控作用,与温胆汤组相比有显著的差异(P0.05),作用优于温胆汤组。在PFC中对OX1R的基因表达起了明显的调控作用,与温胆汤组相比较有显著差异(P0.05)。结论1从行为学及生理状态两个层面,证明单次延长应激法(SPS)能较好的复制PTSD大鼠的惊恐、焦虑等情绪表现。镇惊温胆汤在行为学及生理状态两个层面,其调节作用与帕罗西汀、温胆汤组无显著差异,且优于温胆汤。说明镇惊温胆汤在改善PTSD所致的大鼠行为及生理状态异常改变这两方面优于温胆汤。2脑脊液的实验结果表明PTSD会影响大鼠脑脊液中OrexinA、OrexinB含量变化。realtimePCR实验表明,PTSD样大鼠皮质边缘不同脑区OX1R、OX2R受体的含量和基因水平的变化趋势基本一致,出现明显的下降。提示由于单次延长应激法的干预,脑内的兴奋性ORX神经元的高度激活,造成大鼠恐惧、焦虑等应激症状。在PTSD的应激过程中,脑脊液中OrexinA、OrexinB水平的上升及OX1R、OX2R受体含量的降低,进而导致不同脑区兴奋性ORX神经元的过度激活,进而导致焦虑、恐惧等PTSD应激反应的产生。3镇惊温胆汤与温胆汤均可改善PTSD恐惧焦虑等症状,说明理气化痰法的中医类方均可改善PTSD的恐惧、焦虑的症状。综合上述实验结果,镇惊温胆汤在改善PTSD恐惧焦虑症状上优于温胆汤,说明在理气化痰、利胆和胃的基础之上,同时注重敛阴潜阳,交通心肾这一中医疗法更能有效地改善PTSD的焦虑、恐惧等症状。其作用点可能与位于ORX系统的OrexinA、OrexinB及OX1R、OX2R受体的调控有关。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R285.5
【文章目录】：摘要
Abstract
主要中英文缩略语
前言
第一部分 文献综述
综述一 PTSD的现代研究概况
1 PTSD的国内外的流行病学的研究概况
2 PTSD的临床表现和危害
3 PTSD的现代病理研究机制
4 PTSD的治疗措施
5 小结
参考文献
综述二 中药治疗创伤后应激障碍临床试验的系统评价
1 资料与方法
2 结果
3 讨论
参考文献
第二部分 理论研究 从惊恐角度探讨PTSD的中医病机
1 PTSD因惊而发,大惊卒恐致病
2 PTSD的中医病机
3 小结
参考文献
第三部分 实验研究
研究一 镇惊温胆汤药物指纹图谱实验研究
1 材料
2 方法
3 结果
4 小结
5 讨论
研究二 PTSD大鼠模型的建立与评价及镇惊温胆汤的调节作用
实验一 PTSD模型大鼠行为学变化与镇惊温胆汤的调节作用
实验二 PTSD模型对大鼠生理状态的影响及镇惊温胆汤的调节作用
研究三 PTSD大鼠ORX系统变化与镇惊温胆汤的调节作用
实验一 PTSD模型大鼠脑脊液ORX系统变化与镇惊温胆汤的调节作用
实验二 PTSD模型对大鼠ORX系统相关指标基因表达的影响及镇惊温胆汤对其的调节作用
结语
参考文献
致谢
个人简历
附录
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本文编号：
2861241
