雷公藤甲素前药的研究进展

发布时间：2020-11-03 08:19

　　 雷公藤甲素被认为是雷公藤制剂中最主要的活性成分,具有免疫抑制、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。但雷公藤甲素自身存在毒性较大、水溶性差、治疗窗口窄等成药性缺陷,极大地限制了其临床应用。雷公藤甲素的毒性源自其产生药效的作用机制,常规的结构修饰很难改善其成药性,因此,如何实现雷公藤甲素的减毒增效是目前迫切需要解决的问题。通过前药设计策略,改善水溶性、提高药物靶向性,有望解决雷公藤甲素成药性差的问题。
【部分图文】：

为了解决PG490-88和MC002体内转化不完全的问题,需要对雷公藤甲素C-14位的连接方式进行优化,以避免空间位阻对断键速率的影响。2010年,Georg等[17]以甲缩醛作为连接臂在雷公藤甲素的C-14位引入磷酸基团,设计合成了水溶性前药Minnelide(图3)。Minnelide在体内很容易被磷酸酯酶水解生成羟甲基中间体10,羟甲醚的结构很不稳定,会自动水解释放出雷公藤甲素。Minnelide在临床上主要用于胰腺癌和难治性胃肠道恶性肿瘤的治疗[18-19],在Ⅰ期临床试验中(共27例患者,其中17例为胰腺癌患者),Minnelide不仅表现出优越的药代动力学性质,静脉给药后30 min内即可完全转化成雷公藤甲素,而且表现出了较高的安全性,只有1名患者在最高剂量下出现可逆性小脑功能障碍[18]。得益于甲缩醛的连接方式,Minnelide进入体内后能够迅速、完全地转化成雷公藤甲素,便于剂量控制,提高了药物的安全性和有效性。目前,Minnelide已经进入了用于治疗难治性胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验,成为目前研究进展最快的雷公藤甲素前药。2 雷公藤甲素靶向性前药

2018年,Patil等[21]通过在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸结构,设计合成了靶向性前药CX-23。由于在许多实体瘤中醌氧化还原酶1(NQO1)的表达量高于正常组织,CX-23在肿瘤组织中会被NQO1还原成羟基中间体16,该结构中3个邻近的甲基存在较大的排斥力,会使中间体16发生自发水解释放出雷公藤甲素(图5)。CX-23对正常肝细胞的毒性远小于雷公藤甲素,而对肝癌HepG2细胞的增殖抑制活性与雷公藤甲素相似。当加入NQO1抑制剂双香豆素后,CX-23完全丧失对HepG2抑制活性,该实验进一步证实了CX-23本身没有细胞毒性,需要依赖于NQO1的还原才能释放出具有细胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2异种移植瘤模型上,CX-23不仅表现出了显著的抑瘤活性(与雷公藤甲素相当),而且没有出现明显的毒副作用。虽然CX-23的C-14位酯键也存在空间位阻,但是中间体16存在较大分子内排斥力,会促进酯键的断裂释放出雷公藤甲素和稳定的中间体17。因此,CX-23在小鼠体内能够完全转化成雷公藤甲素。2.2 肾靶向前药

2016年,Liu等[20]在雷公藤甲素的C-14位以琥珀酸酯键的连接方式偶联葡萄糖得到了水溶性明显增强的前药13(图4)。由于葡萄糖能够特异性地识别肿瘤细胞中过表达的葡萄糖转运蛋白(GLUTs),通过设计葡萄糖偶联的前药能够实现药物在恶性肿瘤部位的精准释放。其中前药13对HEK293T细胞表现出较好的抗增殖活性(IC50=268 nmol/L),而且能够选择性地作用于GLUTs高表达的肿瘤细胞。在小鼠前列腺移植瘤模型上,前药13比雷公藤甲素的抑瘤效果更好,耐受剂量更高,并且停药后3周都未出现复发。但是前药13的药代动力学性质不理想,通过分析HEK293T细胞裂解物的化学成分,发现了大量的中间体11,并且随着时间的延长,中间体11逐渐增多,而雷公藤甲素的含量增加却较慢。分析原因可能与PG490-88类似,C-14位空间位阻较大,阻碍了酯酶对酯键的水解,导致中间体11在体内不能完全转化成雷公藤甲素。2018年,Patil等[21]通过在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸结构,设计合成了靶向性前药CX-23。由于在许多实体瘤中醌氧化还原酶1(NQO1)的表达量高于正常组织,CX-23在肿瘤组织中会被NQO1还原成羟基中间体16,该结构中3个邻近的甲基存在较大的排斥力,会使中间体16发生自发水解释放出雷公藤甲素(图5)。CX-23对正常肝细胞的毒性远小于雷公藤甲素,而对肝癌HepG2细胞的增殖抑制活性与雷公藤甲素相似。当加入NQO1抑制剂双香豆素后,CX-23完全丧失对HepG2抑制活性,该实验进一步证实了CX-23本身没有细胞毒性,需要依赖于NQO1的还原才能释放出具有细胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2异种移植瘤模型上,CX-23不仅表现出了显著的抑瘤活性(与雷公藤甲素相当),而且没有出现明显的毒副作用。虽然CX-23的C-14位酯键也存在空间位阻,但是中间体16存在较大分子内排斥力,会促进酯键的断裂释放出雷公藤甲素和稳定的中间体17。因此,CX-23在小鼠体内能够完全转化成雷公藤甲素。
【参考文献】

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1 徐晓昱;郑伟娟;华子春;;雷公藤内酯醇抗肿瘤作用机理研究进展[J];中国医药生物技术;2009年05期

2 刘萍霞;庄笑梅;王晓霞;张振清;;LC-MS/MS法测定大鼠全血中前药MC002活性代谢产物雷公藤内酯醇浓度[J];解放军药学学报;2009年01期

3 金亚宏;王意忠;苏丹;原桂东;张毅;郭姗姗;姜晶;张玉杰;崔晓兰;;MC002对A-549、HT-1080荷瘤小鼠肿瘤生长抑制作用的研究[J];中国药理学通报;2008年09期

4 夏焱,段宏泉,张铁军,高文远,张骏,张彦文;雷公藤属药用植物的研究进展[J];中草药;2005年07期

【共引文献】

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2 刘娜;刘铭耀;李晔;;雷公藤内酯醇体内外实验研究进展[J];海峡药学;2015年12期

3 刘翀羽;;藤类药的应用研究[J];山西中医;2015年07期

4 姜伟;胡云飞;翁小东;邱涛;陈忠宝;袁焰;;雷公藤内酯醇对前列腺癌细胞的作用及机制[J];中华实验外科杂志;2014年10期

5 魏宝红;叶静;王莉;曹艳玲;刘晓亚;李志慧;薛宝娟;韦灵玉;张玉杰;;抗肿瘤雷公藤内酯醇半合成衍生物理化性质及其有关物质的研究[J];中南药学;2014年06期

6 潘国凤;高建莉;张奇;吕圭源;陈素红;;雷公藤甲素通过抗ER磷酸化抑制小鼠4T1乳腺癌增殖作用研究[J];中国中药杂志;2013年23期

7 徐强;戈海青;王晓军;张红姗;任文肖;郑朋飞;;藤类药物在风湿病中的应用现状[J];新中医;2013年10期

8 薛艺敏;张颖;张迎辉;郑郁善;;雷公藤叶片总RNA提取方法初探[J];亚热带农业研究;2013年03期

9 张海珠;周萍;刘光明;王莹;史志婷;;云南松松塔中木质素分析[J];亚太传统医药;2013年08期

10 邵莉;谢培山;;雷公藤色谱指纹图谱方法学研究及质量评价[J];中药新药与临床药理;2013年03期

【二级参考文献】

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2 吕秀红;郭瑞珍;刁路明;刘铭球;;雷公藤内酯醇对肺腺癌细胞系A549的体外抑制作用的研究[J];中国药理学通报;2007年02期

3 张纯;崔国惠;刘芳;吴秋玲;陈燕;;雷公藤内酯醇抑制Raji细胞增殖和迁移的体外实验研究[J];中国病理生理杂志;2007年02期

4 汪少娟;曾叶;杨业金;;雷公藤内酯醇单独及与华蟾素联合对人乳腺癌MCF-7细胞生长影响的实验研究[J];现代中西医结合杂志;2006年05期

5 罗泳仪,何建猷;雷公藤内酯醇抗肿瘤研究进展[J];现代肿瘤医学;2005年04期

6 吴李鸣,罗晓玲,郑树森;雷公藤内酯醇在器官移植中的研究进展[J];国外医学.外科学分册;2005年04期

7 张凡,李援朝;雷公藤内酯醇的结构修饰研究进展[J];药学学报;2004年10期

8 刘秋燕,吕占军,何小波,陈涛涌,李楠,于益芝,马鹏程;雷公藤内酯醇对人宫颈癌细胞的凋亡诱导效应[J];中国肿瘤生物治疗杂志;2004年01期

9 梅之南,杨祥良,徐辉碧;雷公藤内酯醇的药理研究[J];中国医院药学杂志;2003年09期

10 林建峰,朱惠,郑幼兰;雷公藤内酯醇诱导的血栓性浅静脉炎[J];海峡药学;2001年03期

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7 肖小河;郭玉明;王伽伯;赵艳玲;鄢丹;罗国安;李梢;张冰;;基于传统功效的中药寒热药性研究策论[J];世界科学技术-中医药现代化;2013年01期

8 颜素容;王耘;乔延江;;方剂药性特征的表述方法及其应用[J];北京中医药大学学报;2010年05期

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