基于分子动力学模拟的传递体经皮给药性能评价方法学研究

发布时间：2020-11-07 11:07

　　 传递体是一种新型经皮给药载体,具有透皮效果好、应用范围广等优点,是目前经皮给药制剂领域的一大研究热点。但是,由于研究手段的限制,目前传递体相关研究往往需要建立在大量探索性实验的基础上,这无疑会造成研究资源的极大浪费,限制了传递体的开发与利用。分子动力学模拟是随着计算能力迅猛提升而衍生出来的一种新型研究手段,能从分子间相互作用的角度揭示事物的客观规律,且具有高效、绿色、经济等特点。在本文中,拟将分子动力学模拟应用于传递体经皮给药性能的评价,旨在构建分子动力学模拟传递体经皮给药性能快速评价体系,拓展传递体研究手段的同时,加速传递体的开发与利用。为此,针对传递体经皮给药性能的3个不同方面(变性能力、稳定性和载药性能),主要开展了以下3个方面的工作:(一)分子动力学模拟传递体变形能力评价方法研究本部分将分子动力学模拟应用于传递体变性能力的评价,构建了囊泡-孔隙模型和平面膜模型,解析了囊泡的微观变形过程,提出了形态、Nin、自由能和kc(弯曲模量)等变形能力评价参数,并将该方法用于传递体和脂质体变形能力的比较。结果表明传递体的变形能力明显强于脂质体,这主要是因为表面活性剂分子的引入能够降低脂质双分子层kc,使得传递体囊泡能够在强变形过程中保持形态的完整,从而成功的穿过孔隙。所得结果与传递体透皮机制理论和体外透皮实验结果保持一致,证明了分子动力学模拟传递体变形能力评价方法的可行性。与常规的变形能力评价方法(挤出法)相比较,本文所构建的分子动力学模拟传递体变形能力评价方法,不需要依赖于大规模的均质机,且具有高效、绿色和经济等特点,可作为传递体变形能力评价的一种新方法。(二)分子动力学模拟传递体稳定性评价方法研究本部分以囊泡融合为切入点,将分子动力学模拟技术应用于传递体稳定性的评价,构建了囊泡融合模型,考察了模型参数对囊泡融合过程的影响,解析了囊泡融合的微观过程,提出了扩散系数和囊泡融合初始阶段总时长等稳定性评价参数,并将该方法用于不同温度下传递体和脂质体稳定性的比较,结果表明:对于两种囊泡而言,其稳定性均随着温度的升高而降低;相较脂质体而言,传递体在相同温度下的稳定性更差。所得结果与文献报道一致,证明了分子动力学模拟传递体稳定性评价方法的可行性。与常规的稳定性评价方法(监测纳米脂质体粒径随时间的变化情况)相比,本文所构建的分子动力学模拟传递体稳定性评价方法,大大缩短了实验周期,可作为传递体稳定性评价的一种新方法。(三)分子动力学模拟传递体载药性能评价方法研究本部分以脂质双分子层和药物相互作用为切入点,将分子动力学模拟技术应用于传递体载药性能的评价,构建了伞形抽样模型和药物囊泡相互作用模型,提出了自由能和径向分布密度等载药性能评价参数,并将该方法用于药物包载位置的预测,结果表明药物在囊泡中的包载的位置随着其极性增加逐渐从囊泡中间疏水区域向囊泡内、外层水区移动。此外,还比较了传递体和脂质体在脂溶性药物包载上的差异,结果表明脂溶性药物分子穿过传递体脂质双分子层的自由能势面要明显高于脂质体,说明表面活性剂分子的引入不利于脂溶性药物得包载。与常规的载药性能研究方法相比,本文所构建的分子动力学模拟传递体载药性能评价方法,能够提供大量微观层面的药物与脂质双分子层相互作用信息,弥补了常规载药性能研究方法在研究尺度上的局限性,可作为常规的载药性能研究方法的补充。综上所述,本文将分子动力学模拟应用于传递体相关研究,从变形能力、稳定性和载药性能等3个方面构建了分子动力学模拟传递体经皮给药性能评价方法学,解决了传递体研究前期效率低下的问题,是一份探索性工作。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R284
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
英文缩略词
文献综述
    1 传递体研究概述
        1.1 传递体简介
        1.2 传递体经皮给药特点
    2 传递体经皮给药性能研究方法进展
        2.1 传递体变形能力研究进展
        2.2 传递体稳定性研究进展
        2.3 传递体载药性能研究进展
    3 分子动力学模拟研究进展
        3.1 分子动力学模拟在脂质双分子层相变行为研究中的应用
        3.2 分子动力学模拟在脂质双分子层弹性性质研究中的应用
        3.3 分子动力学模拟在脂质双分子层融合过程研究中的应用
        3.4 分子动力学模拟在脂质双分子层与药物相互作用研究中的应用
    4 论文选题意义及研究思路
    参考文献
前言
第一章 分子动力学模拟传递体变形能力评价方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 囊泡-孔隙模型
        2.2 平面膜模型
        2.3 经典实验
    3 结果与讨论
        3.1 囊泡微观变形过程分析
        3.2 形变量对囊泡变形过程影响研究
        3.3 传递体和脂质体变形过程比较
        3.4 胆酸钠对脂质双分子层弹性性质影响考察
        3.5 广藿香酮传递体、脂质体表征及透皮效果比较
    4 本章小结
第二章 分子动力学模拟传递体稳定性评价方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 分子动力学模拟计算软件、辅助软件和计算资源
        2.2 力场选择
        2.3 初始模型构建
        2.4 模拟细节
        2.5 参数计算
    3 结果与讨论
        3.1 初始距离、囊泡尺寸对囊泡融合过程影响研究
        3.2 囊泡融合过程分析
        3.3 囊泡组成和温度对融合过程的影响研究
    4 本章小结
第三章 分子动力学模拟传递体载药性能评价方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 分子动力学模拟计算软件、辅助软件和计算资源
        2.2 力场选择
        2.3 初始模型构建
        2.4 模拟细节
    3 结果与讨论
        3.1 药物极性对其在囊泡中包载位置的影响研究
        3.2 传递体和脂质体载药性能比较
    4 本章小结
总结与展望
参考文献
致谢
在学期间主要研究成果

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本文编号：2873858