桑枝总生物碱片研发历程回顾（二）：现代药理学理念诠释中药的药效特点及药理作用机制

发布时间：2020-11-14 06:40

　　 2020年3月,我国原创降血糖天然药物"桑枝总生物碱片"获批上市,成为10几年来我国首个获批的中药创新药,也是糖尿病治疗领域唯一有效组分天然药物。在桑枝总生物碱的研发秉承中药传统理论并结合现代药理学研究方法,以确定桑枝中具有降血糖作用的有效组分及评价其药效特点及药理作用机制,故桑枝总生物碱具有其他中药不可比拟的作用靶点清晰、物质基础明确和降血糖作用显著等特点,其广泛的糖尿病治疗综合获益优于单纯糖苷酶抑制剂,具有天然药物独特的多重药理作用优势。本文从药理学研究角度,回顾利用现代药理学研究手段从"中药宝库"中寻找降糖药物过程,以及采用现代药理学手段及理念完善药效学评价体系,并广泛挖掘桑枝总生物碱多重药理作用特点及潜在机制。评述利用现代药理学研究理念,从天然药物中获取有效活性成分和新药研究中需要突破的技术瓶颈和理念创新,旨在为创新中药发展的"传承精华、守正创新"提供参考。
【部分图文】：

为证明源自传统中药的天然药物也可以达到化学药物的降糖疗效，从酶学、整体动物和分子水平等多维度、多层次选用化学药拜唐苹作为阳性对照药；从实验动物模型选择、给药剂量和方式等多个环节，结合抗糖尿病药物药理学研究中丰富的药效学评价经验，利用已建立的研究方法和技术平台，较全面评价了桑枝总生物碱抑制糖苷酶的特点和整体抗糖尿病作用（图3）。经离体实验确定桑枝总生物碱对双糖酶活性有明显的抑制作用，作用强于或与拜唐苹相当。采用多种大小鼠模型验证抗糖尿病作用，在药效学评价时，除降糖作用外，对机体糖脂代谢、体重变化、肝肾功能及糖尿病并发症等多方面进行观察。在多种模型动物中，采用单次口服蔗糖及淀粉负荷试验，在糖尿病小鼠多次给药后的蔗糖及淀粉负荷试验中，以及链脲霉素糖尿病大鼠长期给药后，桑枝总生物碱均明显降低淀粉或双糖负荷后血糖，特别是长期给药后桑枝总生物碱不仅降低糖尿病动物随机血糖，还降低空腹血糖并减少尿糖含量，改善肾脏病理形态[15]。提示桑枝总生物碱可能通过多种作用途径综合改善糖尿病机体的代谢紊乱状态。

近年来，基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等组学技术开始用于中药研究，合理整合和科学分析系统揭示中药功效的物质基础和作用机制。另外，多组学技术联合网络/整合药理学和生物信息学，以阐释中药多组分在分子水平的协同作用，结合整体药物作用特点，揭示中药药理学机制及综合获益的物质基础。桑枝总生物碱片作为天然药物具备多成分、多重药理作用等特征，可进行深入的组分-效应研究（图4），逐步证实桑枝总生物碱在T2DM治疗中可达到综合获益的作用。在离体酶学实验中采用酶促动力学结合分子对接等方法，深入分析桑枝总生物碱主要成分对各种糖苷酶抑制作用特点和分子水平结合特征[16]，探讨其他药理作用。在离体细胞水平发现桑枝总生物碱有效部位可增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。进一步分析桑枝总生物碱及DNJ、FAG和DAB 3种主要组成成分，其中总生物碱在50 mg/ml浓度可上调葡萄糖刺激下小鼠胰岛NIT-1细胞株胰岛素分泌功能，DNJ、FAG在一定浓度下可直接促进NIT-1细胞胰岛素分泌，提示桑枝总生物碱组分可能直接促进胰岛素分泌的作用。

如图5所示，在多种动物模型中，包括自发性T1DM和高脂饲料造模IR的动物模型显示，桑枝总生物碱可长期稳定控制随机血糖，还可显著改善体重、脂质代谢异常、降糖激素的分泌及肠-胰岛轴功能。KKAy小鼠长期给药可影响其粪便中微生物菌群多样性及分布，降低包括另枝菌属、理研菌科、脱疏弧菌科等有害菌种的组成比例，其中多种菌属于机体炎症反应相关；显著增加拟杆菌属、韦荣球菌科、疣微菌科等有益菌种的组成比例，多个菌属与肠道短链脂肪酸的生成及GLP-1分泌相关；促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌和GLP-1分泌功能；长期给药可降低肥胖动物的体重；蛋白组学研究显示，桑枝总生物碱对回肠组织中脂质吸收相关蛋白和促炎因子有显著抑制作用，抑制肠道对脂质的吸收，减轻肠内和肠系膜巨噬细胞的活化状态和机体炎症。另外，对高脂喂养的肥胖性C57小鼠模型也观察到其调节脂质代谢异常和改善胰岛素分泌功能，具有降低体重作用，特别是与二甲双胍联合用药时，可显著减重综合获益。因此。桑枝总生物碱不仅显示良好的调节糖脂代谢作用，还具有改善胰岛功能及肠道微生态等多种药理作用。四、小结
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本文编号：2883199