顺心缓释颗粒制备工艺及其体内外评价研究

发布时间：2020-11-16 00:42

　　 目的:制备顺心缓释颗粒,评价其体内外释药行为,提高顺心缓释颗粒中主要指标性成分的生物利用度。方法:1.顺心缓释颗粒制备。通过高效液相色谱法测顺心组方浸膏中丹参酮ⅡA、人参皂苷Rb1、丹皮酚、芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和阿魏酸含量,以确定使用水提浸膏或醇提浸膏进行制粒。以颗粒过筛难易程度、颗粒均一性、细粉率、流动性(休止角)等为条件,初步筛选填充剂、缓释材料类型。用单因素试验确定顺心组方浸膏在整个处方中的比例范围、缓释材料与填充剂的比例范围。2.辅料处方优化及体外释放试验。以顺心组方浸膏占比(%)、缓释材料/填充剂的比例为考察对象,设两因素五水平试验,将芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和阿魏酸分别在2小时、6小时和12小时的累积释放百分率作为响应值,用中心复合设计(central composite design,CCD)结合响应面法(response surface method,RSM)进一步优化顺心缓释颗粒的辅料处方。用最优制备工艺条件制粒并对其进行体外释放试验。3.体内药动学研究。按上述最优制备工艺条件制备顺心缓释颗粒。6只新西兰白兔分为顺心组方浸膏组、顺心缓释颗粒组,两组兔均经口给药进行药动学研究。分别在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36小时于心脏各采血约2mL,放入肝素化离心管中进行样品处理。采用高效液相色谱法测定血浆中芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和阿魏酸的血药浓度,通过药动学软件DAS 3.2.7处理数据,计算相关药动学参数。结果:1.根据浸膏总量及两组浸膏中主要指标性成分含量,使用水提浸膏为原料进行顺心缓释颗粒的制备;通过辅料的初步筛选及单因素试验得出,辅料的基本处方为:玉米淀粉为填充剂,羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)为缓释材料;确定将芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和阿魏酸作为顺心组方的主要指标性成分来进行检测、后续试验的干预及评价。2.CCD结合RSM优化得到的顺心缓释颗粒最优制备工艺条件为:35%顺心组方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。经验证,在最优制备工艺条件下,响应值的实测值与预测值接近。以最优制备工艺条件制备的顺心缓释颗粒具有缓释行为。3.相对于顺心组方浸膏组,顺心缓释颗粒组中芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和阿魏酸的达峰浓度和药时曲线下面积较高,达峰时间、平均滞留时间、半衰期延长,说明顺心缓释颗粒具有明显的缓释特性。结论:1.通过检测顺心组方中主要指标性成分含量和辅料处方初步筛选,确定使用水提浸膏为原料,HPMC为缓释材料,玉米淀粉为填充剂。2.CCD结合RSM优化辅料处方,得出制备顺心缓释颗粒的最优制备工艺条件为35%顺心组方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。3.顺心缓释颗粒体内药动学研究表明,顺心缓释颗粒较顺心组方浸膏具有明显的缓释特性,可提高芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、阿魏酸的生物利用度。
【学位单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R283.6;R285.5
【部分图文】：

（1）色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18（2）（200×4.5mm，5μm）：流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液（17:83）；流速：1 mL/min；检测波长：316 nm；柱温：35℃；进样量：10 μL。（2）标准品溶液的制备：精密称取芍药苷标准品适量，加入 10 mL 甲醇溶解，摇匀，即得标准品溶液。（3）供试品溶液的制备：取顺心缓释颗粒浸膏 1 g，精密称定，置于锥形瓶中，加入 20 mL 70%甲醇，密塞，称定重量，超声 30 分钟，冷却后再次称重，用甲醇溶液补足减失的重量，混匀，用 0.45 μm 滤膜过滤，滤液即为供试品溶液。（4）线性关系量取阿魏酸标准品溶液适量，用甲醇分别稀释成浓度为 2、6、8、10、20、40 μg/mL 的 6 个标准品溶液，按照“1.2.2.6 项下（3）”色谱条件分别进样。以峰面积值为纵坐标（Y），标准品浓度为横坐标（X）绘制标准曲线，得阿魏酸回归方程为：Y = 45254X - 44238（R2= 0.9993）。结果表明，阿魏酸在浓度为2~40 μg/mL 范围内与峰面积 Y 呈良好的线性关系。见图 1-8。

注：A：标准品溶液，B：水提浸膏供试品溶液；1：芍药苷，2：毛蕊异黄酮葡萄糖苷，3：阿魏酸。图 1-9 三种成分的 HPLC 图（4）线性关系取上述三种对照品混合，甲醇梯度稀释后，制得每 1 mL 含芍药苷 400、200、100、80、40、10 μg，含毛蕊异黄酮葡萄糖苷 200、100、50、40、20、5 μg，含阿魏酸 200、100、50、40、20、5 μg 的标样溶液，进 10 μL。以峰面积为纵坐标（Y） ，标准品浓度为横坐标（X）绘制标准曲线，回归方程分别为 Y = 12403X+ 1555.6，（R2= 0.9999）、Y = 29700X + 449.7，（R2=1）、Y = 31333X - 26615，（R2=0.9999），表明芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、阿魏酸分别在相应标准品浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。见图 1-10。

38% 过筛较容易，粘附筛网 + + 4.94注：+：满意；-：不满意。从上表可以看出，浸膏占整个处方的 32%-38%是比较理想的。成型性、均一性均是制备颗粒剂的前提，所以，在后面的试验设计中，浸膏比例选择 32%-38%。（2）HPMC 与玉米淀粉不同比例用量筛选浸膏与辅料比例固定，HPMC 与淀粉以 1:1、2:1、3:1、4:1 的比例进行制粒。测定芍药苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、阿魏酸的累积释放百分率，绘制体外释放曲线，见图 1-11。体外释放试验具体操作按照《中国药典》2015 版收载的浆法（0931）进行。根据试验条件的局限性，简化为：量取蒸馏水 50 mL 注入溶出杯中，加热至（37±0.5）℃，精密称取缓释颗粒 2 g，加入溶出杯中，转速为 100 r/min。以颗粒接触溶出介质开始计时，分别于 2、4、6、8、10、12 h 等不同时间点取样，每次取样 1 mL（每次取样后随即补加释放介质 1 mL），用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，按照上述“1.2.2.7”项下方法，分别对各个时间点样品进行 HPLC 测定。
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本文编号：2885411