蓝萼甲素分子探针的设计合成及其抗肿瘤活性研究
发布时间：2020-12-02 17:17
蓝萼甲素（Glaucocalyxin A,GLA）是蓝萼香茶菜的主要成分之一。GLA具有很好的抗肿瘤活性,其活性中心是α,β-不饱和环戊酮结构单元。但是,由于GLA的水溶性差,限制了它在药物研究领域的应用。我们通过对GLA结构的修饰,改善了它在水中的溶解性,测试了这些化合物的体外抗肿瘤活性。具体合成路线如下图所示:1.在保留GLA的活性中心的前提下,利用其7,14位碳上的双羟基合成了6个的GLA缩醛衍生物。其中,2个缩醛衍生物是GLA和复杂不饱和芳香醛类化合物反应制备的含氮端基的无标记GLA探针分子;4个缩醛衍生物是GLA和含有端炔基的脂肪长链醛类化合物反应制备的含端炔基的无标记GLA探针分子。2.制备了3个端基叠氮的生物素衍生物。将它们作为报告基团,与前述4个含端炔基的无标记GLA探针分子经Click反应制备了12个生物素标记的GLA探针分子。另外,将端基为氨基的无标记GLA探针分子和生物素反应制备出了另一种生物素标记的GLA探针分子。上述化合物均通过(1H-NMR,13C-NMR,HRMS)进行了结构的表征。3.用MTT法测试了无标记GL...
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 前言
1.1 蓝萼甲素的研究进展
1.1.1 蓝萼甲素的来源
1.1.2 蓝萼甲素的活性研究
1.2 小分子探针在靶蛋白确定中的应用
1.2.1 小分子探针“钓取”生物靶标的原理
1.2.2 小分子探针的设计与合成
1.3 蓝萼甲素探针分子的应用
第2章 无标记蓝萼甲素探针分子的设计合成
2.1 主要实验仪器和实验试剂
2.2 蓝萼甲素带端炔脂肪长链缩醛化合物的合成
2.2.1 炔醇氧化制备炔醛
2.2.1.1 端基炔醛的制备
2.2.1.2 端基炔醛结构的表征数据
2.2.1.3 结果讨论与分析
2.2.2 炔醛和蓝萼甲素缩醛化反应
2.2.2.1 含端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的制备
2.2.2.2 含端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的数据表征
2.2.2.3 结果讨论与分析
2.3 蓝萼甲素带端炔含氧脂肪长链缩醛化合物的合成
2.3.1 炔醇和溴乙酸乙酯的反应
2.3.1.1 端炔酯的制备
2.3.1.2 端炔酯的数据表征
2.3.1.3 结果讨论与分析
2.3.2 含氧炔醇的设计合成
2.3.2.1 含氧炔醇的制备
2.3.2.2 含氧炔醇的数据表征
2.3.3 含氧炔醇氧化成含氧炔醛
2.3.3.1 含氧炔醛的制备
2.3.3.2 含氧炔醛的数据表征
2.3.4 含氧炔醛和蓝萼甲素缩醛化反应
2.3.4.1 含氧端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的制备
2.3.4.2 含氧端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的数据表征
2.4 蓝萼甲素含查耳酮结构缩醛衍生物的合成
2.4.1 氨基的保护
2.4.1.1 BOC保护的氨基苯乙酮的制备
2.4.1.2 BOC保护的氨基苯乙酮的数据表征
2.4.2 羟醛缩合反应
2.4.2.1 含查耳酮结构芳香醛的制备
2.4.2.2 含查耳酮结构芳香醛的数据表征
2.4.2.3 结果讨论与分析
2.4.3 含查耳酮结构芳香胺与蓝萼甲素的缩醛化反应
2.4.3.1 含查耳酮结构无标签蓝萼甲素探针分子的制备
2.4.3.2 含查耳酮结构无标签蓝萼甲素探针分子的数据表征
2.5 蓝萼甲素含有硝基复杂不饱和芳香醛类化合物的合成
2.5.1 对硝基甲苯的α溴化反应
2.5.1.1 1-溴甲基-4-硝基苯的制备
2.5.1.2 1-溴甲基-4-硝基苯的数据表征
2.5.2 亚磷酸三乙酯合成膦酸酯
2.5.2.1 膦酸酯的制备
2.5.2.2 膦酸酯的数据表征
2.5.3 Witting–Horner反应
2.5.3.1 含硝基不饱和芳香醛的制备
2.5.3.2 含硝基不饱和芳香醛的数据表征
2.5.4 含硝基不饱和芳香醛与蓝萼甲素缩醛化反应
2.5.4.1 含硝基不饱和芳香蓝萼甲素缩醛化合物的制备
2.5.4.2 含硝基不饱和芳香蓝萼甲素缩醛化合物的数据表征
2.6 小结
第3章 生物素标记的蓝萼甲素探针分子的设计合成
3.1 主要实验仪器和实验试剂
3.2 带叠氮基的报告基团部分（Biotin-linker-N3）的合成
3.2.1 一缩二乙二醇为原料合成报告基团
3.2.2 1,7-庚二醇为原料合成报告基团
3.2.3 1,4-双（溴甲基）苯为原料合成报告基团
3.2.4 羟基的活化反应
3.2.4.1 羟基活化产物的制备
3.2.4.2 羟基活化产物的数据表征
3.2.5 叠氮反应
3.2.5.1 双叠氮化合物的制备
3.2.5.2 双叠氮化合物的数据表征
3.2.6 叠氮化物还原成胺的反应
3.2.6.1 叠氮胺化合物的制备
3.2.6.2 叠氮胺化合物的数据表征
3.2.7 报告基团（Biotin-linker-N3）的合成
3.2.7.1 含叠氮基生物素报告基团的制备
3.2.7.2 含叠氮基生物素报告基团的数据表征
3.3 生物素标记的蓝萼甲素探针分子的合成
3.3.1 含1,2,3-三氮唑的生物素标记的蓝萼甲素探针分子
3.3.1.1 含三氮唑结构的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的制备
3.3.1.2 含三氮唑结构的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的数据表征
3.3.2 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的合成
3.3.2.1 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的制备
3.3.2.2 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的数据表征
3.4 小结
第4章 抗肿瘤活性测试
第5章 结论与展望
参考文献
附图
个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果
致谢
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）[J]. 盛琦威,赵婉秋,曾明,谢中袍,夏雅平,崔冬梅. 有机化学. 2019(03)
[2]蓝萼甲素诱导胶质瘤细胞凋亡及其上调GEF-H1的作用机制[J]. 费凡,蒋小岗,张健,郑龙太,镇学初,甘平. 药学学报. 2018(11)
[3]1,2,3-三氮唑类化合物的抗结核活性[J]. 黄国成,吕早生,刘明亮,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2018(01)
[4]不同采摘期蓝萼香茶菜中蓝萼甲素的含量测定及提取工艺的研究[J]. 郑巍,孙亮,李伯妍,贾琳,董家潇,郭良君,金永生. 现代中药研究与实践. 2017(06)
[5]查尔酮衍生物抗肿瘤作用机制及其构效关系研究进展[J]. 刘岩,饶国武. 浙江化工. 2017(11)
[6]3,4,5-三甲氧基查尔酮的结构修饰与抗肿瘤活性研究进展[J]. 韩潇. 化工技术与开发. 2017(10)
[7]蓝萼香茶菜化学成分及抗肿瘤活性研究[J]. 任茜茜,周慧超,贺爽,白素平. 新乡医学院学报. 2016(04)
[8]蓝萼香茶菜化学成分与生物活性研究[J]. 梁会娟,刘伟,周楠茜,白素平. 新乡医学院学报. 2014(03)
[9]胃复春片与增生平片治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化临床疗效观察[J]. 张广林,田书信,陈卫刚. 现代医药卫生. 2013(11)
[10]1,2,3-三氮唑衍生物的合成[J]. 江玉波,匡春香. 化学进展. 2012(10)
硕士论文
[1]蓝萼香茶菜和野马追对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用[D]. 褚纯隽.苏州大学 2014
本文编号：2895549
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：109 页
【学位级别】：硕士
【文章目录】：
摘要
Abstract
第1章 前言
1.1 蓝萼甲素的研究进展
1.1.1 蓝萼甲素的来源
1.1.2 蓝萼甲素的活性研究
1.2 小分子探针在靶蛋白确定中的应用
1.2.1 小分子探针“钓取”生物靶标的原理
1.2.2 小分子探针的设计与合成
1.3 蓝萼甲素探针分子的应用
第2章 无标记蓝萼甲素探针分子的设计合成
2.1 主要实验仪器和实验试剂
2.2 蓝萼甲素带端炔脂肪长链缩醛化合物的合成
2.2.1 炔醇氧化制备炔醛
2.2.1.1 端基炔醛的制备
2.2.1.2 端基炔醛结构的表征数据
2.2.1.3 结果讨论与分析
2.2.2 炔醛和蓝萼甲素缩醛化反应
2.2.2.1 含端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的制备
2.2.2.2 含端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的数据表征
2.2.2.3 结果讨论与分析
2.3 蓝萼甲素带端炔含氧脂肪长链缩醛化合物的合成
2.3.1 炔醇和溴乙酸乙酯的反应
2.3.1.1 端炔酯的制备
2.3.1.2 端炔酯的数据表征
2.3.1.3 结果讨论与分析
2.3.2 含氧炔醇的设计合成
2.3.2.1 含氧炔醇的制备
2.3.2.2 含氧炔醇的数据表征
2.3.3 含氧炔醇氧化成含氧炔醛
2.3.3.1 含氧炔醛的制备
2.3.3.2 含氧炔醛的数据表征
2.3.4 含氧炔醛和蓝萼甲素缩醛化反应
2.3.4.1 含氧端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的制备
2.3.4.2 含氧端炔蓝萼甲素缩醛衍生物的数据表征
2.4 蓝萼甲素含查耳酮结构缩醛衍生物的合成
2.4.1 氨基的保护
2.4.1.1 BOC保护的氨基苯乙酮的制备
2.4.1.2 BOC保护的氨基苯乙酮的数据表征
2.4.2 羟醛缩合反应
2.4.2.1 含查耳酮结构芳香醛的制备
2.4.2.2 含查耳酮结构芳香醛的数据表征
2.4.2.3 结果讨论与分析
2.4.3 含查耳酮结构芳香胺与蓝萼甲素的缩醛化反应
2.4.3.1 含查耳酮结构无标签蓝萼甲素探针分子的制备
2.4.3.2 含查耳酮结构无标签蓝萼甲素探针分子的数据表征
2.5 蓝萼甲素含有硝基复杂不饱和芳香醛类化合物的合成
2.5.1 对硝基甲苯的α溴化反应
2.5.1.1 1-溴甲基-4-硝基苯的制备
2.5.1.2 1-溴甲基-4-硝基苯的数据表征
2.5.2 亚磷酸三乙酯合成膦酸酯
2.5.2.1 膦酸酯的制备
2.5.2.2 膦酸酯的数据表征
2.5.3 Witting–Horner反应
2.5.3.1 含硝基不饱和芳香醛的制备
2.5.3.2 含硝基不饱和芳香醛的数据表征
2.5.4 含硝基不饱和芳香醛与蓝萼甲素缩醛化反应
2.5.4.1 含硝基不饱和芳香蓝萼甲素缩醛化合物的制备
2.5.4.2 含硝基不饱和芳香蓝萼甲素缩醛化合物的数据表征
2.6 小结
第3章 生物素标记的蓝萼甲素探针分子的设计合成
3.1 主要实验仪器和实验试剂
3.2 带叠氮基的报告基团部分（Biotin-linker-N3）的合成
3.2.1 一缩二乙二醇为原料合成报告基团
3.2.2 1,7-庚二醇为原料合成报告基团
3.2.3 1,4-双（溴甲基）苯为原料合成报告基团
3.2.4 羟基的活化反应
3.2.4.1 羟基活化产物的制备
3.2.4.2 羟基活化产物的数据表征
3.2.5 叠氮反应
3.2.5.1 双叠氮化合物的制备
3.2.5.2 双叠氮化合物的数据表征
3.2.6 叠氮化物还原成胺的反应
3.2.6.1 叠氮胺化合物的制备
3.2.6.2 叠氮胺化合物的数据表征
3.2.7 报告基团（Biotin-linker-N3）的合成
3.2.7.1 含叠氮基生物素报告基团的制备
3.2.7.2 含叠氮基生物素报告基团的数据表征
3.3 生物素标记的蓝萼甲素探针分子的合成
3.3.1 含1,2,3-三氮唑的生物素标记的蓝萼甲素探针分子
3.3.1.1 含三氮唑结构的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的制备
3.3.1.2 含三氮唑结构的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的数据表征
3.3.2 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的合成
3.3.2.1 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的制备
3.3.2.2 不含三氮唑基团的生物素标记的蓝萼甲素探针分子的数据表征
3.4 小结
第4章 抗肿瘤活性测试
第5章 结论与展望
参考文献
附图
个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果
致谢
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）[J]. 盛琦威,赵婉秋,曾明,谢中袍,夏雅平,崔冬梅. 有机化学. 2019(03)
[2]蓝萼甲素诱导胶质瘤细胞凋亡及其上调GEF-H1的作用机制[J]. 费凡,蒋小岗,张健,郑龙太,镇学初,甘平. 药学学报. 2018(11)
[3]1,2,3-三氮唑类化合物的抗结核活性[J]. 黄国成,吕早生,刘明亮,冯连顺. 国外医药(抗生素分册). 2018(01)
[4]不同采摘期蓝萼香茶菜中蓝萼甲素的含量测定及提取工艺的研究[J]. 郑巍,孙亮,李伯妍,贾琳,董家潇,郭良君,金永生. 现代中药研究与实践. 2017(06)
[5]查尔酮衍生物抗肿瘤作用机制及其构效关系研究进展[J]. 刘岩,饶国武. 浙江化工. 2017(11)
[6]3,4,5-三甲氧基查尔酮的结构修饰与抗肿瘤活性研究进展[J]. 韩潇. 化工技术与开发. 2017(10)
[7]蓝萼香茶菜化学成分及抗肿瘤活性研究[J]. 任茜茜,周慧超,贺爽,白素平. 新乡医学院学报. 2016(04)
[8]蓝萼香茶菜化学成分与生物活性研究[J]. 梁会娟,刘伟,周楠茜,白素平. 新乡医学院学报. 2014(03)
[9]胃复春片与增生平片治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化临床疗效观察[J]. 张广林,田书信,陈卫刚. 现代医药卫生. 2013(11)
[10]1,2,3-三氮唑衍生物的合成[J]. 江玉波,匡春香. 化学进展. 2012(10)
硕士论文
[1]蓝萼香茶菜和野马追对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用[D]. 褚纯隽.苏州大学 2014
本文编号：2895549
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