靶向Nur77高效低毒的雷公藤红素衍生物的发现及研究

发布时间：2020-12-25 12:53

　　孤儿核受体Nur77是转录因子超家族中的重要一员,参与许多生理和病理过程,在调控细胞凋亡、增殖、代谢和自噬等过程中发挥重要作用。雷公藤红素因其显著的抗炎、免疫抑制以及抗肿瘤等药理学活性而备受关注,成为与青蒿素齐名的极具开发潜力的天然活性产物之一,其超级减肥能力更是风靡全球。因此,雷公藤红素发挥活性的作用靶点的的发现对开发雷公藤红素药用价值至关重要。线粒体是细胞能量代谢中心,在能量生产中起着关键作用,并且在细胞死亡、免疫和炎症中发挥重要作用。线粒体受损是炎症发生的一个重要原因,与各种炎症疾病如癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病和衰老等的发生发展密切相关。线粒体自噬是一种选择性自噬,细胞通过这种自噬途径清除损伤的线粒体,将炎症中受损的线粒体进行选择性地清除,减缓炎症反应。我们实验室近期发现Nur77是介导雷公藤红素发挥抗炎活性的直接作用靶点,并报道阐述了一个新的依赖于Nur77的线粒体自噬机制:雷公藤红素促使Nur77出核至因持续炎性刺激引起的损伤线粒体上,与TRAF2相互作用诱导Nur77的泛素化,从而与自噬相关蛋白p62相互作用后导致线粒体自噬,清除损伤线粒体,从而缓解炎症及相关疾病。尽... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：80 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图２雷公藤红素的结构??

因子而发挥作用的。??我们实验室近期发现孤儿核受体Ｎｕｒ７７是介导雷公藤红素发挥抗炎活性的??直接作用靶点，并报道阐述了一个新的依赖于Ｎｕｒ７７的线粒体自噬机制（图３）：??雷公藤红素促使Ｎｕｒ７７出核至因持续炎症刺激引起的损伤线粒体上，与ＴＲＡＦ２??相互作用诱导Ｎｕｒ７７的泛素化，从而与自噬相关蛋白ｐ６２相互作用后导致线粒??体自噬，从而清除损伤线粒体，进而缓解炎症及相关疾病。??３??

随着对核受体结构及功能的进一步研究，发现它们是进化上非常保守的－??类转录因子超家族。核受体超家族成员都具有相似的分子结构［３２］，具有以下??几个功能结构域，如图４所示，依次为氨基末端的Ａ／Ｂ区为一个配体非依赖??性的转录激活域ＡＦ－１?（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｆｉｍｃｔｉｏｎ－１）；其次是高度保守的ＤＮＡ结合??结构域（ＤＮＡ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＤＢＤ），含两个锌指结构；以及可变的绞链区??Ｄ区；介导配体结合和二聚化过程的配体结合区（Ｌｉｇａｎｄ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＬＢＤ），??以及羧基末端的配体依赖性转录激活域ＡＦ－２［３３］。??５??


本文编号：2937693