基于AMPK/PGC-1α途径研究益气活血药对心梗后心肌能量代谢的作用机制
发布时间：2021-01-15 15:00
背景:心血管疾病是影响人类健康的重大公共卫生问题,2016年全球负担疾病报告显示缺血性心脏病己成为我国居民的第二大死因,由其引起的心肌梗死更是导致患者突发死亡的根本原因。尽管临床上常用快速恢复冠脉血流的方法能够使心肌重新获得血液供应,提高心梗患者的存活率,但是这种方式不足以阻止心功能的进一步恶化,并发缺血-再灌注损伤等严重问题。随着“能量饥饿”概念的提出,人们开始意识到能量代谢紊乱是心梗患者发病过程中存在的普遍现象,激发与扶持心肌内源性能量,优化心肌代谢模式,增强心肌细胞抗损伤能力,是缺血心肌保护的新选择。益气活血药（YQHX）是在经典方剂当归补血汤基础上加减而成,被广泛应用于临床气虚血瘀型缺血性心脏病的治疗。前期研究显示益气活血药对心梗大鼠心肌有保护作用,可通过抗炎、改善冠脉微循环障碍、保护线粒体功能等多种途径改善心功能,然而益气活血药对心梗后心肌特别是心肌细胞能量代谢的影响及调控机制尚不明确。因此,本研究以在体大鼠心梗模型和体外缺氧诱导心肌细胞损伤模型为依托,观察益气活血药对心梗后心肌及缺氧心肌细胞的保护作用,并以线粒体功能失调及脂质代谢异常为切入点,探讨基于AMPK/PGC-1α...
【文章来源】：北京中医药大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１?ＰＧＣ－１家族结构域分布??Ｆｉｇ．ｌ?Ｄｏｍａｉｎ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｏｆＰＧＣ－１?ｆａｍｉｌｙ??
结合蛋白质相互作用，共同调节ＰＧＣ－ｌａ的转录。除此之外，ＰＧＣ－ｌａ的转录活性还取决??于其翻译后修饰的方式如磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等，其中磷酸化和乙酰化修??饰是研究最多的也是最重要的两种调节方式。如图２［１］所示，磷酸化修饰是由ＡＭＰＫ介??导，ＡＭＰ激活蛋白激酶ＡＭＰＫ可感受ＡＭＰ／ＡＴＰ的变化。ＡＭＰ／ＡＴＰ比值增高时，ａ亚??基的ＴｈｒｍＡＭＰＫ被激活，促进ＰＧＣ－ｌａ转录活性；乙酰化修饰是由沉默信息调节因子??１?（ＳＩＲＴ１）介导，当ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ増多时，ＳＩＲＴ１促使ＰＧＣ－ｌａ赖氨酸残基去乙酰化，??启动ＰＧＣ－ｌａ转录活性，从而促进下游核受体等蛋白分子的表达，进一步调节细胞能量??代谢和线粒体生物合成，调节机体的生理及病理状态。??ｔＡＭＰ／ＡＴＰ?ＴＮＡＤＶＮＡＤＨ??ＡＭＰＫ?｜?ＳＩＲＴ１?ｊ?｜￣：?＼?ｍｔＴＦＡ?！??＾５＂？?ｉ?ＮＲＦ－１?＾???／?．．．．．．－一：?ｒ１???—．??ｊ?？！?ＮＲＦ－２?Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?；??一－ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ??ＰＧＣ－ｌａ?＼?？！?ＥＥＲａ?．－－？??Ｊ???—Ｈ?Ｆａｔｔｙ?ａｃｉｄ?ｏｘｉｄａｔｉｏｎ?｜??ｙ?ｆ?＼?Ｎ＾ＰＡＲｎ」??寒冷?＊氧化氛?２Ｓ动禁食??图２?ＰＧＣ－ｌａ转录调节机制??Ｆｉｇ．２?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ?ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＰＧＣ－ｌａ??１．２?ＰＧＣ－ｌａ?功能??ＰＧＣ－ｌａ在不同的组织器官中发挥不同的作用：１）在肝细胞中
基于ＡＭＰＫ／ＰＧＣ－ｌａ途径研究益气活血药对心梗后心肌能量代谢的作用机制ＧＣｌａ，从而增加脂肪酸氧化，促进线粒体生物合成，增加氧化纤维，预防高的代谢紊乱。而且辣椒素能增加肝脏中ＰＰＡＲｃｔ和ＰＧＣ－ｌｃｔｍＲＮＡ表达，增强脂肪酸氧化，影响胰岛素抵抗［１４］。??甜菜碱（ｂｅｔａｉｎｅ，?４）具有降血脂与保肝、降压、降压、生长刺激作用。Ｙａｎ５］研究发现甜菜碱能抑制酒精诱导的肝脏中ＰＧＣ－ｌａ?ｍＲＮＡ水平和脂肪组织中度的下降，从而保护肝脏免受酒精引起脂肪蓄积。??．Ｐ丫、！??
【参考文献】：
期刊论文
[1]雷诺嗪在心血管疾病中的应用进展[J]. 张蕾,周达新. 中国新药与临床杂志. 2017(06)
[2]Effect of Yiqihuoxue prescription on myocardial energy metabolism after myocardial infarction via cross talk of liver kinase B1-dependent Notch1 and adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase[J]. Wu Jiangong,Chen Xi,Guo Shuwen,Liu Wenchen,Zhang Lu,Li Fanghe,Wu Jiani,Huang Xiaolou,Cai Qian,Tan Xiaobo,Wang Hui. Journal of Traditional Chinese Medicine. 2017(03)
[3]近10年人参皂苷对心血管疾病的药理作用研究进展[J]. 王巍,苏光悦,胡婉琦,赵余庆. 中草药. 2016(20)
[4]Notch蛋白在心肌梗死后大鼠心肌中的表达及益气活血方干预的研究[J]. 杨丹丹,郭书文,孙晴,张璐,赵海滨. 北京中医药大学学报. 2016(06)
[5]人参皂苷Rg1通过调控PGC-1α抑制异丙肾上腺素诱导大鼠心肌细胞肥大[J]. 王辉,高航. 中药药理与临床. 2015(03)
[6]人参皂苷Rg1对异丙肾上腺素致乳鼠心肌细胞肥大及过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α的影响[J]. 邬丹丹,张素萍,杨育红,王洪新. 中药药理与临床. 2014(06)
[7]益气活血中药对心梗大鼠冠脉微循环内皮损伤分子的影响[J]. 黄琨,郭书文,杨丹丹,孙晴,张璐,齐欣,万婷. 北京中医药大学学报. 2013(06)
[8]人参皂苷生物合成研究进展[J]. 杨金玲,高丽丽,朱平. 药学学报. 2013(02)
[9]益气活血中药联合常规西药治疗冠心病心肌缺血气虚血瘀证临床研究[J]. 郭书文,杨蟠储,郑承龙,黄培培,张九峰,周剑宇,孙晴,张璐. 中国中医药信息杂志. 2012(09)
[10]左卡尼汀对老年慢性心力衰竭患者心功能的影响观察[J]. 王玲玲. 实用心脑肺血管病杂志. 2011(04)
博士论文
[1]益气活血药对心梗大鼠冠脉微循环障碍及Nrf2-ARE信号通路影响的研究[D]. 齐欣.北京中医药大学 2016
[2]益气活血方对心梗大鼠代谢影响及其作用机制研究[D]. 郑乘龙.北京中医药大学 2016
硕士论文
[1]益气活血药对心梗大鼠冠脉微血管内皮损伤活性分子的调控机制研究[D]. 郑乘龙.北京中医药大学 2012
[2]复方曲美他嗪对急性心肌缺血的防治作用[D]. 温志鹏.第二军医大学 2009
本文编号：2979071
【文章来源】：北京中医药大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：145 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１?ＰＧＣ－１家族结构域分布??Ｆｉｇ．ｌ?Ｄｏｍａｉｎ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｏｆＰＧＣ－１?ｆａｍｉｌｙ??
结合蛋白质相互作用，共同调节ＰＧＣ－ｌａ的转录。除此之外，ＰＧＣ－ｌａ的转录活性还取决??于其翻译后修饰的方式如磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等，其中磷酸化和乙酰化修??饰是研究最多的也是最重要的两种调节方式。如图２［１］所示，磷酸化修饰是由ＡＭＰＫ介??导，ＡＭＰ激活蛋白激酶ＡＭＰＫ可感受ＡＭＰ／ＡＴＰ的变化。ＡＭＰ／ＡＴＰ比值增高时，ａ亚??基的ＴｈｒｍＡＭＰＫ被激活，促进ＰＧＣ－ｌａ转录活性；乙酰化修饰是由沉默信息调节因子??１?（ＳＩＲＴ１）介导，当ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ増多时，ＳＩＲＴ１促使ＰＧＣ－ｌａ赖氨酸残基去乙酰化，??启动ＰＧＣ－ｌａ转录活性，从而促进下游核受体等蛋白分子的表达，进一步调节细胞能量??代谢和线粒体生物合成，调节机体的生理及病理状态。??ｔＡＭＰ／ＡＴＰ?ＴＮＡＤＶＮＡＤＨ??ＡＭＰＫ?｜?ＳＩＲＴ１?ｊ?｜￣：?＼?ｍｔＴＦＡ?！??＾５＂？?ｉ?ＮＲＦ－１?＾???／?．．．．．．－一：?ｒ１???—．??ｊ?？！?ＮＲＦ－２?Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?；??一－ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ??ＰＧＣ－ｌａ?＼?？！?ＥＥＲａ?．－－？??Ｊ???—Ｈ?Ｆａｔｔｙ?ａｃｉｄ?ｏｘｉｄａｔｉｏｎ?｜??ｙ?ｆ?＼?Ｎ＾ＰＡＲｎ」??寒冷?＊氧化氛?２Ｓ动禁食??图２?ＰＧＣ－ｌａ转录调节机制??Ｆｉｇ．２?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ?ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＰＧＣ－ｌａ??１．２?ＰＧＣ－ｌａ?功能??ＰＧＣ－ｌａ在不同的组织器官中发挥不同的作用：１）在肝细胞中
基于ＡＭＰＫ／ＰＧＣ－ｌａ途径研究益气活血药对心梗后心肌能量代谢的作用机制ＧＣｌａ，从而增加脂肪酸氧化，促进线粒体生物合成，增加氧化纤维，预防高的代谢紊乱。而且辣椒素能增加肝脏中ＰＰＡＲｃｔ和ＰＧＣ－ｌｃｔｍＲＮＡ表达，增强脂肪酸氧化，影响胰岛素抵抗［１４］。??甜菜碱（ｂｅｔａｉｎｅ，?４）具有降血脂与保肝、降压、降压、生长刺激作用。Ｙａｎ５］研究发现甜菜碱能抑制酒精诱导的肝脏中ＰＧＣ－ｌａ?ｍＲＮＡ水平和脂肪组织中度的下降，从而保护肝脏免受酒精引起脂肪蓄积。??．Ｐ丫、！??
【参考文献】：
期刊论文
[1]雷诺嗪在心血管疾病中的应用进展[J]. 张蕾,周达新. 中国新药与临床杂志. 2017(06)
[2]Effect of Yiqihuoxue prescription on myocardial energy metabolism after myocardial infarction via cross talk of liver kinase B1-dependent Notch1 and adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase[J]. Wu Jiangong,Chen Xi,Guo Shuwen,Liu Wenchen,Zhang Lu,Li Fanghe,Wu Jiani,Huang Xiaolou,Cai Qian,Tan Xiaobo,Wang Hui. Journal of Traditional Chinese Medicine. 2017(03)
[3]近10年人参皂苷对心血管疾病的药理作用研究进展[J]. 王巍,苏光悦,胡婉琦,赵余庆. 中草药. 2016(20)
[4]Notch蛋白在心肌梗死后大鼠心肌中的表达及益气活血方干预的研究[J]. 杨丹丹,郭书文,孙晴,张璐,赵海滨. 北京中医药大学学报. 2016(06)
[5]人参皂苷Rg1通过调控PGC-1α抑制异丙肾上腺素诱导大鼠心肌细胞肥大[J]. 王辉,高航. 中药药理与临床. 2015(03)
[6]人参皂苷Rg1对异丙肾上腺素致乳鼠心肌细胞肥大及过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α的影响[J]. 邬丹丹,张素萍,杨育红,王洪新. 中药药理与临床. 2014(06)
[7]益气活血中药对心梗大鼠冠脉微循环内皮损伤分子的影响[J]. 黄琨,郭书文,杨丹丹,孙晴,张璐,齐欣,万婷. 北京中医药大学学报. 2013(06)
[8]人参皂苷生物合成研究进展[J]. 杨金玲,高丽丽,朱平. 药学学报. 2013(02)
[9]益气活血中药联合常规西药治疗冠心病心肌缺血气虚血瘀证临床研究[J]. 郭书文,杨蟠储,郑承龙,黄培培,张九峰,周剑宇,孙晴,张璐. 中国中医药信息杂志. 2012(09)
[10]左卡尼汀对老年慢性心力衰竭患者心功能的影响观察[J]. 王玲玲. 实用心脑肺血管病杂志. 2011(04)
博士论文
[1]益气活血药对心梗大鼠冠脉微循环障碍及Nrf2-ARE信号通路影响的研究[D]. 齐欣.北京中医药大学 2016
[2]益气活血方对心梗大鼠代谢影响及其作用机制研究[D]. 郑乘龙.北京中医药大学 2016
硕士论文
[1]益气活血药对心梗大鼠冠脉微血管内皮损伤活性分子的调控机制研究[D]. 郑乘龙.北京中医药大学 2012
[2]复方曲美他嗪对急性心肌缺血的防治作用[D]. 温志鹏.第二军医大学 2009
本文编号：2979071
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