盐酸青藤碱诱导血管正常化抑制乳腺癌生长和转移的机制研究

发布时间：2021-05-22 07:13

　　背景及目的:病理性血管新生是包括乳腺癌在内的许多恶性肿瘤的特征之一。与正常组织的血管不同,实体瘤的血管不仅生长活跃、结构紊乱,且大多数为无功能血管,而这种结构和功能的异常会导致瘤内缺氧,引起肿瘤生物学行为的进一步恶化。研究显示,传统的抗血管生成药物引起的过度修枝作用会加重肿瘤缺氧微环境,而通过诱导肿瘤血管正常化不仅可以改善瘤内缺氧、抑制肿瘤的生长和转移,还可以增加化疗、放疗和免疫治疗的疗效,因此“血管正常化”这一治疗策略得到了越来越多的关注。目前,诱导实体瘤血管正常化的方法很多,主要是通过选择合适剂量的抗血管生成药物来实现的,如靶向阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物。然而,这些药物的临床疗效仍不尽如人意。因此,积极探寻其他诱导血管正常化的方法势在必行。青藤碱是从青藤的根茎中提取的生物碱单体,临床常使用其盐酸盐（盐酸青藤碱）治疗风湿及类风湿性疾病。青藤碱的药理学活性广泛,包括抗炎、免疫调节、抗血管新生、抗心律失常以及轻微的镇静、镇痛作用,近年来的研究还发现青藤碱对肝癌、胃癌、滑膜肉瘤等肿瘤细胞均具有杀伤作用。在类风湿性关节炎的研究中已证实青藤碱具有抗血管生成的作用,而青藤碱对... 

【文章来源】：西安交通大学陕西省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：104 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
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主要符号表
1 绪论
    1.1 乳腺癌的流行病学
        1.1.1 乳腺癌的地区分布
        1.1.2 乳腺癌的时间分布
        1.1.3 乳腺癌的人群分布
        1.1.4 乳腺癌的移民流行病学
    1.2 乳腺癌的病因学
        1.2.1 遗传因素
        1.2.2 生理因素
        1.2.3 外源性雌激素
        1.2.4 既往病史
        1.2.5 生活方式
        1.2.6 环境因素
    1.3 乳腺癌的血管新生
        1.3.1 乳腺癌血管新生的机制
        1.3.2 乳腺癌中的血管生成因子
        1.3.3 抗血管生成治疗
    1.4 肿瘤血管正常化
        1.4.1 肿瘤的异常血管与缺氧微环境
        1.4.2 肿瘤血管正常化理论的提出和验证
        1.4.3 血管正常化研究进展
    1.5 盐酸青藤碱的研究现状
        1.5.1 盐酸青藤碱简介
        1.5.2 青藤碱的抗炎和免疫调节作用
        1.5.3 青藤碱的抗血管生成作用
        1.5.4 盐酸青藤碱的抗肿瘤作用
2 材料与方法
    2.1 体外研究
        2.1.1 实验材料
        2.1.2 主要工作液的配制
        2.1.3 实验方法
        2.1.4 统计学分析
    2.2 体内研究
        2.2.1 实验材料
        2.2.2 主要工作液的配制
        2.2.3 实验方法
        2.2.4 统计学分析
    2.3 在线生存分析
        2.3.1 分析软件简介
        2.3.2 生存分析
3 结果
    3.1 盐酸青藤碱可以影响内皮细胞的功能而不导致其死亡
        3.1.1 盐酸青藤碱对内皮细胞活力和增殖的影响
        3.1.2 盐酸青藤碱对内皮细胞周期的影响
        3.1.3 盐酸青藤碱对内皮细胞迁移能力的影响
        3.1.4 盐酸青藤碱对于内皮细胞小管形成能力的影响
    3.2 盐酸青藤碱可以抑制小鼠原位移植瘤的生长和转移
        3.2.1 盐酸青藤碱对小鼠原位移植瘤的作用
        3.2.2 盐酸青藤碱对4T1自发转移瘤的影响
        3.2.3 盐酸青藤碱对小鼠体重的影响
    3.3 盐酸青藤碱可抑制血管新生并促进血管正常化
        3.3.1 盐酸青藤碱抑制了肿瘤血管新生
        3.3.2 盐酸青藤碱增加了肿瘤血管灌注
        3.3.3 盐酸青藤碱增加了肿瘤血管周细胞包被
        3.3.4 盐酸青藤碱增加了化疗敏感性
    3.4 盐酸青藤碱抑制转移性瘤细胞渗入肺组织
    3.5 盐酸青藤碱对血管生成因子的调节作用
        3.5.1 盐酸青藤碱对肿瘤组织中血管生成因子表达水平的影响
        3.5.2 盐酸青藤碱对肿瘤组织间液中血管生成因子含量的影响
        3.5.3 200mg/kg盐酸青藤碱对肿瘤血管的过度修枝作用
        3.5.4 盐酸青藤碱对小鼠血清中GM-CSF和G-CSF的影响
        3.5.5 盐酸青藤碱对肿瘤细胞bFGF表达水平的影响
        3.5.6 bFGF表达水平对乳腺癌患者预后的影响
    3.6 盐酸青藤碱对肿瘤相关巨噬细胞和髓来源抑制细胞的影响
        3.6.1 盐酸青藤碱对TAMs的影响
        3.6.2 盐酸青藤碱对MDSCs的影响
4 讨论
    4.1 盐酸青藤碱通过诱导血管正常化改善缺氧微环境、调节抗瘤免疫
    4.2 盐酸青藤碱调节血管生成因子水平
    4.3 盐酸青藤碱调节趋化因子水平
5 结论与展望
    5.1 结论
    5.2 展望
致谢
参考文献
攻读学位期间取得的研究成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]Cooperative inhibitory effect of sinomenine combined with5-fluorouracil on esophageal carcinoma[J]. Jing Wang,Zi-Rong Yang,Wei-Guo Dong,Ji-Xiang Zhang,Xu-Feng Guo,Jia Song,Shi Qiu.  World Journal of Gastroenterology. 2013(45)
[2]2003～2007年中国癌症发病分析[J]. 陈万青,郑荣寿,张思维,赵平.  中国肿瘤. 2012(03)
[3]青藤碱最新研究进展[J]. 朱士龙,陈迪钊,李勇,林红卫,段友构.  吉首大学学报(自然科学版). 2011(05)
[4]乳腺癌危险因素研究进展[J]. 岳瑶,李惠平.  癌症进展. 2011(05)
[5]乳腺癌发病相关因素研究现状[J]. 付晓静,林昆,William W Au.  汕头大学医学院学报. 2011(03)
[6]青藤碱影响HeLa细胞凋亡的COX-2信号通路的研究[J]. 王玮,张云,唐宋琪,高永翔.  中药药理与临床. 2009(06)
[7]青藤碱诱导肝癌细胞凋亡的实验研究[J]. 龚立,高永翔.  成都中医药大学学报. 2007(03)
[8]天津市女性乳腺癌发病率死亡率和生存率分析[J]. 陈可欣,何敏,董淑芬,王继芳.  中华肿瘤杂志. 2002(06)
[9]女性乳腺癌病因学的研究现状[J]. 左文述,路平华,刘翠玲.  中国预防医学杂志. 2002(04)
[10]青藤碱对环氧化酶2活性的选择性抑制作用[J]. 王文君,王培训.  广州中医药大学学报. 2002(01)



本文编号：3201216