基于Survivin靶点的积雪草酸衍生物的合成及其生物活性研究
发布时间：2021-06-07 07:50
肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一,从天然产物中寻找有效的抗肿瘤药物,一直是医药研发领域的热点。五环三萜类天然产物的抗肿瘤作用机制研究已经非常广泛,其中积雪草酸作为一种具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物,因其广泛的药理活性而备受关注,但因其水溶性差,生物利用度低,从而限制了在临床上的应用。为了更深入地研究积雪草酸类化合物抗肿瘤活性的构效关系,本文以积雪草酸为先导化合物,采用计算机辅助药物设计方法,通过模拟Survivin蛋白和小分子抑制剂的对接,提炼出发挥作用的活性基团,并将其引入到积雪草酸A环,同时对其C-28位进行结构改造,得到了一系列积雪草酸类衍生物,然后通过逆合成分析等方法剔除毒性较大以及合成困难的化合物,最终虚拟筛选出结构新颖和活性突出的12个积雪草酸衍生物,并对合成的化合物进行初步的抗肿瘤活性筛选。以积雪草酸为起始原料,首先用PDC将A环上的三个羟基氧化成羰基,在此基础上与乙二胺和邻苯二胺进行反应,然后对C-28位进行酯（酰胺）化分别得到2,3-并氢化吡嗪环-23-羰基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸酯（酰胺）类化合物和2,3-并喹喔啉环-23-羰基-乌苏烷-12-烯-28...
【文章来源】：沈阳化工大学辽宁省
【文章页数】：66 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
YM155和SC144与靶酶3UIH作用方式分析，关键氨基酸：ASP71,GLU63,GLU65
沈阳化工大学硕士学位论文 第二章 积雪草酸衍生物的设计表 2-1 化合物结合 Survivin 蛋白函数模拟打分Compd. MolDock Score Compd. MolDock ScoreI1-74.602 I7-75.944I2-77.094 I8-96.707I3-77.904 II1-75.757I4-81.611 II2-80.013I5-85.962 II3-84.463I6-78.974 II4-90.105Molecule -75.542 AA -62.304
22图 2-5 化合物 II4与 3UIH 的作用方式2.2.2 积雪草酸类化合物的结构修饰本文以具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物积雪草酸为起始原料，在总结之前本课题组对于五环三萜类化合物结构的修饰与其构效关系研究的基础上，从抗肿瘤活性实验中筛选出活性较好的化合物，提炼出关键的药效基团，应用于积雪草酸结构的优化，并采用计算机辅助药物设计方法模拟靶蛋白与抑制剂的相互作用，提炼出与靶蛋白相连接的活性基团，从而设计出新型的积雪草酸衍生物，并采用 MVD，DS 等程序对新设计的结构与靶蛋白的结合方式进行预测和模拟，
【参考文献】：
期刊论文
[1]积雪草酸衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,崔华博,潘洪双,于婷婷. 中国新药杂志. 2018(19)
[2]基于Survivin靶点的齐墩果酸类似物合成及生物活性研究[J]. 蒯振彧,李孝孝,李倩雯,孟艳秋. 中国药学杂志. 2018(17)
[3]环糊精水提法提取积雪草中的三萜类化合物[J]. 常春,赵亚南,曾爱国. 西北药学杂志. 2018(04)
[4]积雪草酸对MPTP诱导小鼠帕金森样运动症状的影响[J]. 赵梦蝶,耿骥,郭文洁,李静,周炳杰,高静,钱进军. 中成药. 2018(01)
[5]甘草次酸结构改造的研究进展[J]. 代静. 山东化工. 2017(24)
[6]熊果酸衍生物的合成及初步体外抗肿瘤活性研究[J]. 潘洪双,李磊,崔华博,杨丽娜,于婷婷,孟艳秋. 药学学报. 2017(12)
[7]熊果酸C-3,C-28位衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[J]. 于婷婷,李磊,崔华博,孟艳秋. 化学通报. 2017(11)
[8]灵芝三萜合成调控与抗肿瘤药理活性的研究进展[J]. 闫舒雅,吴左次,辛根阳,肖茜,黄明敏,孟祥贤. 生命科学研究. 2017(05)
[9]五环三萜羽扇豆烷型天然产物抗肿瘤活性研究进展[J]. 王艺玮,徐盛涛,徐进宜. 药学与临床研究. 2017(04)
[10]靶向Hedgehog信号通路的抗肿瘤新药研究进展[J]. 王鸿,方艳芬,章雄文. 药学学报. 2017(06)
硕士论文
[1]积雪草酸及其稀土配合物抑制肿瘤细胞增殖的作用及其线粒体机制[D]. 林娜.江苏大学 2009
本文编号：3216186
【文章来源】：沈阳化工大学辽宁省
【文章页数】：66 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
YM155和SC144与靶酶3UIH作用方式分析，关键氨基酸：ASP71,GLU63,GLU65
沈阳化工大学硕士学位论文 第二章 积雪草酸衍生物的设计表 2-1 化合物结合 Survivin 蛋白函数模拟打分Compd. MolDock Score Compd. MolDock ScoreI1-74.602 I7-75.944I2-77.094 I8-96.707I3-77.904 II1-75.757I4-81.611 II2-80.013I5-85.962 II3-84.463I6-78.974 II4-90.105Molecule -75.542 AA -62.304
22图 2-5 化合物 II4与 3UIH 的作用方式2.2.2 积雪草酸类化合物的结构修饰本文以具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物积雪草酸为起始原料，在总结之前本课题组对于五环三萜类化合物结构的修饰与其构效关系研究的基础上，从抗肿瘤活性实验中筛选出活性较好的化合物，提炼出关键的药效基团，应用于积雪草酸结构的优化，并采用计算机辅助药物设计方法模拟靶蛋白与抑制剂的相互作用，提炼出与靶蛋白相连接的活性基团，从而设计出新型的积雪草酸衍生物，并采用 MVD，DS 等程序对新设计的结构与靶蛋白的结合方式进行预测和模拟，
【参考文献】：
期刊论文
[1]积雪草酸衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究[J]. 孟艳秋,崔华博,潘洪双,于婷婷. 中国新药杂志. 2018(19)
[2]基于Survivin靶点的齐墩果酸类似物合成及生物活性研究[J]. 蒯振彧,李孝孝,李倩雯,孟艳秋. 中国药学杂志. 2018(17)
[3]环糊精水提法提取积雪草中的三萜类化合物[J]. 常春,赵亚南,曾爱国. 西北药学杂志. 2018(04)
[4]积雪草酸对MPTP诱导小鼠帕金森样运动症状的影响[J]. 赵梦蝶,耿骥,郭文洁,李静,周炳杰,高静,钱进军. 中成药. 2018(01)
[5]甘草次酸结构改造的研究进展[J]. 代静. 山东化工. 2017(24)
[6]熊果酸衍生物的合成及初步体外抗肿瘤活性研究[J]. 潘洪双,李磊,崔华博,杨丽娜,于婷婷,孟艳秋. 药学学报. 2017(12)
[7]熊果酸C-3,C-28位衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究[J]. 于婷婷,李磊,崔华博,孟艳秋. 化学通报. 2017(11)
[8]灵芝三萜合成调控与抗肿瘤药理活性的研究进展[J]. 闫舒雅,吴左次,辛根阳,肖茜,黄明敏,孟祥贤. 生命科学研究. 2017(05)
[9]五环三萜羽扇豆烷型天然产物抗肿瘤活性研究进展[J]. 王艺玮,徐盛涛,徐进宜. 药学与临床研究. 2017(04)
[10]靶向Hedgehog信号通路的抗肿瘤新药研究进展[J]. 王鸿,方艳芬,章雄文. 药学学报. 2017(06)
硕士论文
[1]积雪草酸及其稀土配合物抑制肿瘤细胞增殖的作用及其线粒体机制[D]. 林娜.江苏大学 2009
本文编号：3216186
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