黄酮类化合物LC431对潜伏期HIV再激活的机制研究
发布时间：2021-08-25 16:23
艾滋病是因感染HIV病毒而引起的一种死亡率高,传播范围广的免疫缺陷综合征。高效抗逆转录病毒疗法一度被认为是治疗HIV的良方,尽管高效抗逆转录病毒疗法可以将病毒载量降低至检测限以下,但却不能从根本上根除病毒,因为病毒颗粒会潜伏在“病毒库”中,一经停药,病毒又会“卷土重来”。因此,科学家们提出了一种新的疗法——shock&kill,就是先用激活剂将包藏在CD4+ T细胞中的病毒激发出来,再联用HAART以及自身免疫系统将其一举消灭。RNA Pol Ⅱ是真核生物转录过程最重要的聚合酶,在转录延伸阶段,P-TEFb作为一个转录延伸因子,可以磷酸化RNAPol Ⅱ的CTD区域,以及负性转录因子DSIF和NELF,从而解除其抑制作用,使得转录顺利进行下去,编码出全长的mRNA。P-TEFb不仅是细胞通用的一个转录因子,更参与了 HIV特异性的转录活化过程。我们想从天然化合物中筛选出一类通过激活转录从而激活HIV的激活剂,从而实现shock&kill中的第一步。本文通过筛选几类天然和合成的化合物,发现黄酮类母核的化合物对HIV前病毒的再激活作用较好。黄酮类药物是一类天然药物,兼具低毒...
【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?Ｓｈｏｃｋ?＆?ｋｉ丨丨模式图丨３丨??
目前潜在的可以使潜伏期ＨＩＶ再激活的药物主要有以下几种：去蛋白去乙??酰化酶抑制剂ＨＤＡＣｉ［６］，双极性化合物ＨＭＢＡ，Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ和白介素７?（ＩＬ－７）??它们的机制和相关信号通路见图１．２和作用机制见表１．３所述。然而现有的??潜伏激活剂有多种副作用，毒性大，细胞特异性差，易引起肿瘤等特点，因此从??天然产物中寻找一种特异且高效的ＨＩＶ潜伏激活剂是目前的研宄热点。??Ｖ?ｃ?ＶｉａＪＡＫ／ＳＴＡＴ?＿?＇Ｌ－７Ｒ〇??／?ｋ?和、况：、？正?Ｆｂ?＿??／?＼?Ｖｉａ?ｋｉｎａｓｅ??￡?＂Ｉ?＼??Ｖｉａ?ＰＫＣ??ｐａｔｈｗａｙ??Ｃｙｆｅｓｐｊｓｓｍ??图１．２激活ＨＩＶ通路图？??表１．３激活ＨＩＶ的药物机制??药物名称?激活机制??ＨＤＡＣ抑制剂?抑制组蛋白去去乙酰化酶（ＨＤＡＣ），选择性阻断ＨＤＡＣ??与ＨＩＶ－１ＬＴＲ的结合，通过组蛋白乙酰化酶（ＨＡＴ），促??进染色体乙酰化，从而促进ＨＩＶ－１?ＬＴＲ表达??ＨＭＢＡ?可能通过ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ信号通路或ＰＰ２Ｂ／ＰＰｌｏｔ协同信号促??进正性转录延伸因子Ｐ－ＴＥＦｂ从７ＳＫ／ＨＥＸＩＭ１的抑制性??大复合物中释放出来，由Ｔａｔ蛋白募集促进ＲＮＡＰｏｌ?ＩＩ??的Ｓｅｒ２磷酸化，激活ＨＩＶ－１转录??Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ?通过刺激ＰＫＣ／ＮＦ－ｋＢ信号通路促进ＨＩＶ－１?ＬＴＲ的表达，??同时促进体细胞内减少分泌病毒受体??７??
第一章前言??（Ｃａｒｂｏｘｙｌ－ｔｅｒｍｉｎａｌ?ｍｏｔｉｆ?）的最后几十个氨基酸残基［５Ｇ］发挥作。??当被信号刺激后，Ｂｒｄ４从染色质上被释放，选择性得和己经从无活性复合物７ＳＫ??ｓｎＲＮＰ中解离出来的Ｐ－ＴＥＦｂ结合，这样，Ｂｒｄ４就介导着这一部分活性的Ｐ－ＴＥＦｂ??来到启动子区，增强转录延伸。ＣｙｃｌｉｎＴｌ的中间区域和ＣＤＫ９?１７５位的Ｓｅｒ是结??合Ｂｒｄ４所必须的。Ｂｒｄ４?Ｃ端的两个溴区结构域是用来结合Ｐ－ＴＥＦｂ的，叫做Ｐ－??ＴＥＦｂ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ?（ＰＩＤ），而Ｎ端则是和组蛋白Ｈ３、Ｈ４乙酿化的组蛋白??尾巴相结合ｔ５１］，值得关注的是，与乙酰化组蛋白相结合的Ｂｒｄ４可以通过有丝分??裂持续发挥作用１１３］１５２］。这些属性使Ｂｒｄ４在有丝分裂的中期到后期之间招募Ｐ－??ＴＥＦｂ到染色质模板，通过核被膜／板形成和核输入其他通用转录因子从而导致??依赖Ｐ－ＴＥＦｂ的基因表达在细胞周期的Ｇ１期被激活。因此，Ｂｒｄ４被认为是在细??胞分裂阶段传输表观遗传发挥了重要作用［５３，５４１。??
【参考文献】：
期刊论文
[1]黄酮类化合物生理活性及合成研究进展[J]. 延玺,刘会青,邹永青,任占华. 有机化学. 2008(09)
[2]黄酮类化合物药理作用的研究进展[J]. 曹纬国,刘志勤,邵云,陶燕铎. 西北植物学报. 2003(12)
本文编号：3362457
【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?Ｓｈｏｃｋ?＆?ｋｉ丨丨模式图丨３丨??
目前潜在的可以使潜伏期ＨＩＶ再激活的药物主要有以下几种：去蛋白去乙??酰化酶抑制剂ＨＤＡＣｉ［６］，双极性化合物ＨＭＢＡ，Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ和白介素７?（ＩＬ－７）??它们的机制和相关信号通路见图１．２和作用机制见表１．３所述。然而现有的??潜伏激活剂有多种副作用，毒性大，细胞特异性差，易引起肿瘤等特点，因此从??天然产物中寻找一种特异且高效的ＨＩＶ潜伏激活剂是目前的研宄热点。??Ｖ?ｃ?ＶｉａＪＡＫ／ＳＴＡＴ?＿?＇Ｌ－７Ｒ〇??／?ｋ?和、况：、？正?Ｆｂ?＿??／?＼?Ｖｉａ?ｋｉｎａｓｅ??￡?＂Ｉ?＼??Ｖｉａ?ＰＫＣ??ｐａｔｈｗａｙ??Ｃｙｆｅｓｐｊｓｓｍ??图１．２激活ＨＩＶ通路图？??表１．３激活ＨＩＶ的药物机制??药物名称?激活机制??ＨＤＡＣ抑制剂?抑制组蛋白去去乙酰化酶（ＨＤＡＣ），选择性阻断ＨＤＡＣ??与ＨＩＶ－１ＬＴＲ的结合，通过组蛋白乙酰化酶（ＨＡＴ），促??进染色体乙酰化，从而促进ＨＩＶ－１?ＬＴＲ表达??ＨＭＢＡ?可能通过ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ信号通路或ＰＰ２Ｂ／ＰＰｌｏｔ协同信号促??进正性转录延伸因子Ｐ－ＴＥＦｂ从７ＳＫ／ＨＥＸＩＭ１的抑制性??大复合物中释放出来，由Ｔａｔ蛋白募集促进ＲＮＡＰｏｌ?ＩＩ??的Ｓｅｒ２磷酸化，激活ＨＩＶ－１转录??Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ?通过刺激ＰＫＣ／ＮＦ－ｋＢ信号通路促进ＨＩＶ－１?ＬＴＲ的表达，??同时促进体细胞内减少分泌病毒受体??７??
第一章前言??（Ｃａｒｂｏｘｙｌ－ｔｅｒｍｉｎａｌ?ｍｏｔｉｆ?）的最后几十个氨基酸残基［５Ｇ］发挥作。??当被信号刺激后，Ｂｒｄ４从染色质上被释放，选择性得和己经从无活性复合物７ＳＫ??ｓｎＲＮＰ中解离出来的Ｐ－ＴＥＦｂ结合，这样，Ｂｒｄ４就介导着这一部分活性的Ｐ－ＴＥＦｂ??来到启动子区，增强转录延伸。ＣｙｃｌｉｎＴｌ的中间区域和ＣＤＫ９?１７５位的Ｓｅｒ是结??合Ｂｒｄ４所必须的。Ｂｒｄ４?Ｃ端的两个溴区结构域是用来结合Ｐ－ＴＥＦｂ的，叫做Ｐ－??ＴＥＦｂ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ?（ＰＩＤ），而Ｎ端则是和组蛋白Ｈ３、Ｈ４乙酿化的组蛋白??尾巴相结合ｔ５１］，值得关注的是，与乙酰化组蛋白相结合的Ｂｒｄ４可以通过有丝分??裂持续发挥作用１１３］１５２］。这些属性使Ｂｒｄ４在有丝分裂的中期到后期之间招募Ｐ－??ＴＥＦｂ到染色质模板，通过核被膜／板形成和核输入其他通用转录因子从而导致??依赖Ｐ－ＴＥＦｂ的基因表达在细胞周期的Ｇ１期被激活。因此，Ｂｒｄ４被认为是在细??胞分裂阶段传输表观遗传发挥了重要作用［５３，５４１。??
【参考文献】：
期刊论文
[1]黄酮类化合物生理活性及合成研究进展[J]. 延玺,刘会青,邹永青,任占华. 有机化学. 2008(09)
[2]黄酮类化合物药理作用的研究进展[J]. 曹纬国,刘志勤,邵云,陶燕铎. 西北植物学报. 2003(12)
本文编号：3362457
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