千层纸素A通过调控肝星状细胞自噬发挥抗肝纤维化的作用与机制研究
发布时间：2021-09-25 19:54
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化转变的中间环节,由于其病理机制复杂,目前临床上仍缺乏有效防治的方法和药物。近年来研究发现,特异性调控肝星状细胞（HSC）自噬进而阻断HSC活化极有可能成为防治肝纤维化的新策略。千层纸素A是中药黄芩的主要有效成分之一,目前尚无千层纸素A通过调控HSC自噬发挥抗纤维化作用的报道。在前期实验中我们发现,千层纸素A对正常肝细胞没有明显毒性,但能够显著抑制HSC活化标志物α-SMA及提高自噬标志物LC3-Ⅱ表达,也能够明显抑制ROS、IL-1β及mTOR磷酸化的水平。根据以上预实验结果,我们推测:千层纸素A可能通过影响ROS生成调控PI3K-AKT-mTOR通路,促进HSC自噬水平,进而抑制HSC活化和改善炎症微环境,发挥抗肝纤维化作用。本文将围绕这个假说开展实验研究。首先,明确千层纸素A体内外对肝纤维化和炎症微环境的改善作用,为进一步探索其抗肝纤维化机制提供基础。在体内实验中,以腹腔注射CCl4建立肝纤维化小鼠模型并给予千层纸素A;在体外实验中,用PDGF-BB处理原代HSC模拟体内HSC活化过程,再给予千层纸素A干预。体内结果显示:千层纸素A能够明显减轻肝损伤,...
【文章来源】：南京中医药大学江苏省
【文章页数】：141 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－４细胞自噬与肝纤维化研究的文献统计??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４?Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ?ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｙ?ａｎｄ?ｌｉ?
千层纸素Ａ对正常肝细胞没有明显毒性，Ａ表达；能够显著上调自噬标志物ＬＣ３－ＩＩ表达；能ｐ－ｍＴＯＲ的水平。这些预实验结果提示我们，千层纸挥抗纤维化作用。??们提出：千层纸素Ａ可能通过影响ＲＯＳ生成调控Ｐ自噬水平，进而抑制ＨＳＣ活化和改善炎症微环境，科学问题，本文将分别从整体、细胞和分子水平，段，首先明确千层纸素Ａ对ＣＣＵ致小鼠肝纤维化索其抗肝纤维化机制提供实验基础，然后证实千层的调控相关，最后阐明千层纸素Ａ通过影响ＲＯＳ促进ＨＳＣ自噬，进而抑制肝纤维化的潜在作用靶点加深入地认识千层纸素Ａ通过调控ＨＳＣ自噬进而其开发成抗肝纤维化药物提供依据。??
?！??：！二?ｋ??图２－３千层纸素Ａ抑制ＣＣ１４致肝纤维化小鼠的炎症反应??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａｈｉｌｕｂｉｔｅｄ?ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ?ｉｎ?ＣＣＵ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｌｉｖｅｒ?ｆｉｂｒｏｓｉｓ?ｍｉｃｅ?ｍｏｄｅｌ??Ｔｈｅ?ｍｉｃｅ?ｗｅｒｅ?ｄｉｖｉｄｅｄ?ｉｎｔｏ?ｆｉｖｅ?ｇｒｏｕｐｓ：?ｇｒｏｕｐ?１，?Ｃｏｎｔｒｏｌ?（ｎｏ?ＣＣｋ?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；?ｇｒｏｕｐ?２，?Ｍｏｄｅｌ（ＣＣＩ４?ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；??ｇｒｏｕｐ?３．?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（２０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?４，?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（３０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?５．?Ｏｒｏｘ＼ｒｌｉｎ??Ａ?（４０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ．?（Ａ－Ｄ）?Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ?ｏｆ?ＮＦ－ｋＢ，?ＴＮＦ－ａ，?ＩＬ－ｌｐ?ａｎｄＩＬ－６?ｉｎ?ｆｉｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ，?ｂａｒ＝５０?＼ｉｍ．??（Ｅ－Ｅ〇?Ｌｅｖｅｌｓ?ｏｆ?ＩＬ－１｜３；?１Ｌ－４．?ＩＬ－８?ａｎｄ?ＩＬ－１０?ｌｅｖｅｌｓ?ｉｎ?ｆｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ?ａｎｄ?ｓｅｒｕｍ．?（Ｉ）?Ｔｈｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?１Ｌ－１（３．?ＩＬ－６；??１Ｌ－８．?ＩＬ－１０?ａｎｄ?ＩＬ－１８?ｉｎ?ｔｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ．?（Ｊ－Ｎ）?Ｔｈｅ?１１１ＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＩＬ－ｉｐ．?１Ｌ－６
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy:A new therapeutic target for liver fibrosis[J]. Yu-Qing Mao,Xiao-Ming Fan. World Journal of Hepatology. 2015(16)
[2]Pathogenesis of liver cirrhosis[J]. Wen-Ce Zhou,Quan-Bao Zhang,Liang Qiao. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
[3]Hepatic inflammation and progressive liver fibrosis in chronic liver disease[J]. Albert J Czaja. World Journal of Gastroenterology. 2014(10)
[4]黄连解毒汤化学成分及其神经细胞保护作用研究[J]. 杨阳,赵海誉,宋建芳,王宏洁,杨健,司南,刘庆山,边宝林. 时珍国医国药. 2013(07)
[5]千层纸素A内皮依赖性舒张大鼠离体血管的作用[J]. 王虹,瞿晶田,赵鑫,郭英,毛浩萍. 中西医结合学报. 2012(08)
[6]Expression of Beclin1 in Osteosarcoma and the Effects of Down-regulation of Autophagy on the Chemotherapeutic Sensitivity[J]. 张志才,邵增务,熊蠡茗,车彪,邓超,徐蔚蔚. Journal of Huazhong University of Science and Technology（Medical Sciences）. 2009(06)
本文编号：3410343
【文章来源】：南京中医药大学江苏省
【文章页数】：141 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－４细胞自噬与肝纤维化研究的文献统计??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４?Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ?ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｙ?ａｎｄ?ｌｉ?
千层纸素Ａ对正常肝细胞没有明显毒性，Ａ表达；能够显著上调自噬标志物ＬＣ３－ＩＩ表达；能ｐ－ｍＴＯＲ的水平。这些预实验结果提示我们，千层纸挥抗纤维化作用。??们提出：千层纸素Ａ可能通过影响ＲＯＳ生成调控Ｐ自噬水平，进而抑制ＨＳＣ活化和改善炎症微环境，科学问题，本文将分别从整体、细胞和分子水平，段，首先明确千层纸素Ａ对ＣＣＵ致小鼠肝纤维化索其抗肝纤维化机制提供实验基础，然后证实千层的调控相关，最后阐明千层纸素Ａ通过影响ＲＯＳ促进ＨＳＣ自噬，进而抑制肝纤维化的潜在作用靶点加深入地认识千层纸素Ａ通过调控ＨＳＣ自噬进而其开发成抗肝纤维化药物提供依据。??
?！??：！二?ｋ??图２－３千层纸素Ａ抑制ＣＣ１４致肝纤维化小鼠的炎症反应??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａｈｉｌｕｂｉｔｅｄ?ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ?ｉｎ?ＣＣＵ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｌｉｖｅｒ?ｆｉｂｒｏｓｉｓ?ｍｉｃｅ?ｍｏｄｅｌ??Ｔｈｅ?ｍｉｃｅ?ｗｅｒｅ?ｄｉｖｉｄｅｄ?ｉｎｔｏ?ｆｉｖｅ?ｇｒｏｕｐｓ：?ｇｒｏｕｐ?１，?Ｃｏｎｔｒｏｌ?（ｎｏ?ＣＣｋ?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；?ｇｒｏｕｐ?２，?Ｍｏｄｅｌ（ＣＣＩ４?ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；??ｇｒｏｕｐ?３．?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（２０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?４，?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（３０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?５．?Ｏｒｏｘ＼ｒｌｉｎ??Ａ?（４０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ．?（Ａ－Ｄ）?Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ?ｏｆ?ＮＦ－ｋＢ，?ＴＮＦ－ａ，?ＩＬ－ｌｐ?ａｎｄＩＬ－６?ｉｎ?ｆｉｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ，?ｂａｒ＝５０?＼ｉｍ．??（Ｅ－Ｅ〇?Ｌｅｖｅｌｓ?ｏｆ?ＩＬ－１｜３；?１Ｌ－４．?ＩＬ－８?ａｎｄ?ＩＬ－１０?ｌｅｖｅｌｓ?ｉｎ?ｆｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ?ａｎｄ?ｓｅｒｕｍ．?（Ｉ）?Ｔｈｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?１Ｌ－１（３．?ＩＬ－６；??１Ｌ－８．?ＩＬ－１０?ａｎｄ?ＩＬ－１８?ｉｎ?ｔｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ．?（Ｊ－Ｎ）?Ｔｈｅ?１１１ＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＩＬ－ｉｐ．?１Ｌ－６
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy:A new therapeutic target for liver fibrosis[J]. Yu-Qing Mao,Xiao-Ming Fan. World Journal of Hepatology. 2015(16)
[2]Pathogenesis of liver cirrhosis[J]. Wen-Ce Zhou,Quan-Bao Zhang,Liang Qiao. World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
[3]Hepatic inflammation and progressive liver fibrosis in chronic liver disease[J]. Albert J Czaja. World Journal of Gastroenterology. 2014(10)
[4]黄连解毒汤化学成分及其神经细胞保护作用研究[J]. 杨阳,赵海誉,宋建芳,王宏洁,杨健,司南,刘庆山,边宝林. 时珍国医国药. 2013(07)
[5]千层纸素A内皮依赖性舒张大鼠离体血管的作用[J]. 王虹,瞿晶田,赵鑫,郭英,毛浩萍. 中西医结合学报. 2012(08)
[6]Expression of Beclin1 in Osteosarcoma and the Effects of Down-regulation of Autophagy on the Chemotherapeutic Sensitivity[J]. 张志才,邵增务,熊蠡茗,车彪,邓超,徐蔚蔚. Journal of Huazhong University of Science and Technology（Medical Sciences）. 2009(06)
本文编号：3410343
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/zhongyaolw/3410343.html
