肝损伤对雷公藤甲素和雷腾舒大鼠体内暴露量的影响

发布时间：2021-10-10 05:40

　　目的:考察大鼠肝损伤对雷公藤甲素和雷腾舒药动学特征的影响。方法:Sprague-Dowley大鼠（雄性）腹腔注射（ip）二甲基亚硝胺建立肝损伤模型。大鼠给予二甲基亚硝胺10 mg·kg-1·d-1（生理盐水稀释）,每周连续给药3 d,连续给药4周。建模期间,于每周给药前记录大鼠体重,检测大鼠血清生化指标。随后肝损伤大鼠和健康大鼠单次灌胃（ig）给予0. 4 mg·kg-1的雷公藤甲素或雷腾舒。药物的血浆浓度采用LC-MS/MS法检测。结果:肝损伤可以使得雷公藤甲素和雷腾舒的体内暴露量分别升高82. 2和10. 0倍,同时Cmax分别上升33. 9和3. 3倍。结论:肝损伤会导致雷公藤甲素和雷腾舒在大鼠体内暴露量的显著升高,可能引起毒性反应。 

【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(10)北大核心CSCD

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【部分图文】：

雷公藤甲素(A)和雷腾舒(B)的化学结构式

ABT与雷公藤甲素或雷腾舒联用的大鼠体内药时曲线和药动学参数见图2和表1。结果显示，ABT可以使雷公藤甲素的药动学性质发生显著变化，其中雷公藤甲素的血浆AUC0～∞升高了137.1倍，Cmax升高了17.7倍，半衰期延长了10.1倍，Tmax的平均值虽有升高，但因为个体变异较大，未表现出显著差异。ABT对雷腾舒药动学性质的影响也很显著，其中血浆AUC0～∞增大了15.3倍，半衰期延长了16.9倍，Tmax延长了9.0倍，但Cmax没有显著影响。2模型评价

肝损伤模型的评价是通过监测各项血生化指标，包括AST,ALT,ALP和TBIL等。大鼠血清生化指标显示，从第2周开始，肝损伤组大鼠的血清AST,ALT和ALP显著高于对照组。从第3周开始，观测到部分大鼠血清显现出亮黄色，血清TBIL也从此时开始显著升高(见图3)。建模期间对大鼠体重的监测发现，对照组的大鼠体重一直处于稳定增长中，而肝损伤组的大鼠，体重从第2周开始已显著低于对照组，且从第3周开始几乎停止增长(见图4A)。解剖学实验显示，在第5周实验的时候，肝损伤组大鼠出现了严重的腹水，肝组织变黑、变硬，体积萎缩(见图4B)。对比模型组和对照组的肝大小，发现模型组的大鼠肝比对照组轻，同时肝/体重比也显著下降(见图4C)。以上结果均表明此次肝损伤的大鼠模型建立成功。


本文编号：3427761