双氢青蒿素二聚体的合成、抗疟活性及体内代谢初步研究

发布时间：2024-03-02 15:37

　　目的:合成双氢青蒿素二聚体(以下简称二聚体),确定其绝对构型;考察二聚体在体外各环境中的稳定性及主要降解产物;测定二聚体的平衡溶解度和表观油水分配系数;考察二聚体对恶性疟原虫3D7株的体外抗疟活性;建立约氏疟鼠模型,考察二聚体对约氏鼠疟的体内抗疟活性;初步研究二聚体在大鼠体内的可能代谢产物及主要代谢途径。方法:1.二聚体的合成及理化表征以双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)为原料药,三氟化硼乙醚(BF3?Et3O)为催化剂,通过醚化反应合成二聚体。经高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定,采用面积归一化法计算其纯度。并以高分辨质谱(HR-MS)法、核磁共振氢谱(1H-NMR)法对其结构进行鉴定。在室温条件下用石油醚对其重结晶后,培养单晶体,采用单晶X射线衍射(SXRD)确定其绝对构型。建立LC-MS/MS法,考察二聚体在pH 1.2⁸.0缓冲液、血浆和培养基中(37℃孵育24 h)的稳定性;测定二聚体在pH 4.0⁸.0缓冲液中的平衡溶解度和在正辛醇-水/磷酸缓冲盐中的表观油水分配系数。此外,采用高效液相-高分辨...

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图1-2二聚体的合成路线

AlbumaxⅡRPMI1640庆大霉素NaHCO3去离子水12.080.010.4250水溶性水溶性水溶性水溶性—1.2.5血浆的制备大鼠于采血前12h禁食，全程自由饮水。经大鼠眼眶静脉丛采集血，置于采血管中，3500r/min离心10min后，取上清血浆，于....

图1-3二聚体的高分辨质谱

2.2二聚体的纯度测定采用LC-MS/MS法测定，二聚体（m/z568.4）的峰面积为1.06e10±2.40e9，其他杂质的峰面积为2.06e8±1.52e7。面积归一化法计算得到三次合成产物的平均纯度大于98%。2.3HR-MS鉴定精确分子量实测得精确质....

图1-4二聚体的核磁共振氢谱

山西医科大学硕士学位论文2.41H-NMR结构鉴定(400MHz,CDCl3)δ:5.83–5.77(s,1H,23/45-H),5.40(s,1H,23/45-H),5.00(dJ=3.2Hz,1H,15/38-CH),4.72(d,J=....

图1-7二聚体（A）和ART（B）的MS2图

其质荷比分别为m/z568.4和m/z300.2。两种药物的断裂方式及主要离子碎片见图1-6。选择性对[M+NH4]+峰进行二级质谱（MS2）离子扫描分析，得主要碎片离子峰（图1-7）。用于定量分析的离子反应对分别为m/z568.4→267.2（二聚体），m/z....

本文编号：3917035