BCAT1和CD147在食管鳞癌中的表达及其临床意义

发布时间：2017-10-22 16:11

  本文关键词：BCAT1和CD147在食管鳞癌中的表达及其临床意义

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【摘要】：研究背景：食管癌起源于食管上皮,是十分常见的上消化道恶性肿瘤之一。其病理组织类型主要分为食管腺癌和食管鳞癌,其中后者占90%以上。在全球恶性肿瘤谱中,食管癌的发病率位列第8,而死亡率则位列第6。WHO国际癌症研究机构(IARC)的统计数据显示,2012年全球新发食管癌病例约45.6万人,死亡约40万人。我国为食管癌的高发地区,尤其以河南、河北、江苏等地为多。我国食管癌的发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤的第5位和第4位,2012年我国新发食管癌病例22.3万人,死亡约19.7万人,发病和死亡人数均接近全球范围内的一半。目前,我们仍不清楚食管癌的具体发病机制,但现有研究表明酒精、烟草、肥胖、胃食管反流病以及遗传易感性等为其危险因素。由于食管癌早期症状常不明显,早期诊治率非常低。等到出现典型症状就诊时往往已属中晚期,虽然针对食管癌的各种治疗方法已取得了明显进步,但是食管癌患者的生存情况并不理想,食管鳞癌的5年生存率仅为15%左右。迄今,食管鳞癌仍缺乏特异性高、效用好的分子标记,针对食管鳞癌的靶向治疗也十分有限,因此,本课题拟探索相关蛋白分子与食管鳞癌的关系,以期更深入了解食管鳞癌的生物行为,并由此为食管鳞癌的防治提供更广泛的线索。BCAT1(branched-chain amino acid transaminase1,也被称为ECA39)-支链氨基酸转移酶1,位于人类染色体12p12.1,编码胞质内支链氨基酸转移酶1,该酶催化支链氨基酸(亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸)代谢的第一步反应,在BCAT1催化作用下,支链氨基酸将α-氨基转移到α-酮戊二酸上,从而生成相应的支链酮酸以及谷氨酸。正常机体内,BCAT1主要表达于脑、脊髓及外周神经元等组织,可能与神经递质谷氨酸的生成相适应。BCAT1在进化过程中高度保守,早期相关研究指出BCAT1参与酵母细胞周期调控,并且能够诱导哺乳动物细胞凋亡。后续很多研究逐渐发现BCAT1的表达失调与人类多种疾病相关。更为重要的是,BCAT1被报道与人类多种恶性肿瘤相关。BCAT1为MYC原癌基因直接调控的下游靶基因之一,最早被发现于MYC发生转位而激活的Burkitt's淋巴瘤中。此后,一系列的研究显示BCAT1基因和/或BCAT1蛋白在多种恶性肿瘤中表达增高,包括乳腺癌、非精原细胞瘤、鼻咽癌、IDH野生型胶质母细胞瘤、卵巢上皮恶性肿瘤及尿路移行上皮癌.BCAT1通过促进癌细胞增殖、侵袭及转移发挥促癌作用,并可能是相关肿瘤预后不良的标记。BCAT1具体的促癌机制尚不明确,现有证据显示其可能参与加速癌细胞代谢,或通过与其他蛋白协同作用促进癌细胞侵袭、转移。有种不成熟的假说认为癌组织中BCAT1的表达上调能够让癌细胞将支链氨基酸作为替代能源进行分解代谢以支持癌细胞快速增值所需的ATP及生物大分子合成。有很多研究都直接或间接地佐证了这一假设,例如针对癌症患者体内支链氨基酸水平的监测发现恶性肿瘤对支链氨基酸的摄取氧化增高,当从外界获取不足时,机体为了维持循环内的支链氨基酸平衡,往往会导致骨骼肌等分解加速,进而引发体重减轻,甚至恶液质。尽管BCAT1在迄今所报道的大部分肿瘤中均显现出其促癌作用,但是,也有部分研究报道BCAT1在多数结直肠癌及早期非小细胞肺癌中呈现甲基化,由于基因的甲基化状态一般提示该基因表达受抑制,似乎预示着BCAT1在多数结肠癌及早期非小细胞肺癌中呈低表达或不表达。这些研究让BCAT1与人类恶性肿瘤的关系变得扑朔迷离,因此,有必要对BCAT1进行更广泛的研究以深刻揭示其在恶性肿瘤中所扮演的角色。有研究对食管鳞癌组织进行全基因组测序时发现近60%的食管鳞癌伴有原癌基因MYC扩增,并且MYC蛋白表达增强,许多研究已从不同方面揭示了MYC能促进食管鳞癌的恶性生物行为,癌组织中MYC过表达往往预示着患者预后不良。那么我们设想,BCAT1作为MYC直接调控的一个下游靶基因,是否可能也参与了食管鳞癌的发生、发展过程?而目前有关BCAT1在食管鳞癌组织中的表达情况及其意义尚未见报道。CD147,也称EMMPRIN,extracellular matrix metalloproteinase inducer-细胞外基质金属蛋白酶诱导因子,是一跨膜糖蛋白,为免疫球蛋白超家族成员之一。CD147是与肿瘤恶性生物行为高度相关的一个分子。大量研究证实CD147参与调节基质金属蛋白酶(MMPs)合成及活性,在恶性肿瘤中,MMPs对肿瘤转移的发生起重要作用。此外,CD147是单羧酸转运体(MCTs)必需的组装因子,癌细胞进行有氧糖酵解产生大量乳酸,CD147参与构成的MCTs能将过量的乳酸由细胞内转运出去,以利于肿瘤细胞生存。同时,也有研究报道,CD147能够介导癌细胞发生化疗抵抗。迄今,CD147已被报道在绝大多数肿瘤中表达升高,并且通过其功能作用促进癌细胞的恶性生物行为。并且在多数肿瘤中,CD147过表达提示患者预后不良。而不多的几项研究也表明CD147在食管鳞癌组织中有表达,但有关其表达频率及意义,各研究结果却存在较大差异。恶性肿瘤最主要的特征是能够发生转移,食管鳞癌预后不良也与其转移及复发相关。综合上述报道,BCAT1和CD147均能促进癌细胞增殖、幔袭及转移。并且在癌细胞复杂的分子网络中,BCAT1与CD147似乎存在某种关联,在乳腺癌细胞中,BCAT1和CD147的表达均可受MYC调控,并且BCAT1能够影响CD147的表达,并进一步影响癌细胞的侵袭、转移。而有关BCAT1与CD147在食管鳞癌组织中的表达关联尚未见报道。研究目的：(1)明确食管鳞癌、癌旁正常组织中BCAT1、CD147的表达情况及其与临床病理学指标间的关系；(2)初步探讨食管鳞癌组织中BCAT1与CD147的表达关系。研究方法：收集2010年1月至2011年1月期间经由胸外科手术切除,病理科存档的食管鳞癌福尔马林固定石蜡包埋组织标本50例,其中29例带有匹配癌旁正常食管上皮组织。运用免疫组织化学技术检测BCAT1、CD147蛋白在50例食管鳞癌组织及29例癌旁正常组织中的表达,结合食管鳞癌患者的临床病理因素(主要包括性别、年龄、分化程度、肿瘤大小、是否淋巴结转移、临床分期等)及生存期进行分析。并对食管鳞癌组织中BCAT1、CD147的表达关系进行分析。研究结果：1.BCAT1、CD147在食管鳞癌组织和癌旁正常组织中的表达情况BCAT1主要表达于癌细胞胞浆,呈棕褐色着色,CD147则主要表达于癌细胞膜,部分表达于癌细胞胞浆,呈黄褐色着色。50例食管鳞癌病例中,BCAT1表达于其中的44例,阳性表达率为88%(44/50),其中弱阳性20%(10/50),强阳性14%(7/50),表达程度介于强弱两者之间的为54%(27/50)； CD147表达于其中的38例,阳性表达率为76%,其中呈弱阳性表达者为16%(8/50),中等阳性表达者为42%(21/50),强阳性者为18%(9/50)；在癌组织中,我们观察到,分化差的食管鳞癌组织中BCAT1表达强度倾向于更高,而在部分高-中分化癌组织中,BCAT1多表达于癌巢周边癌细胞。CD147在高侵袭性癌组织中广泛表达,并且在侵袭前沿细胞多呈高表达。而在正常食管鳞状上皮中,BCAT1和CD147主要表达于基底层细胞。2.食管鳞癌中BCAT1、CD 147的表达强弱与各临床病理参数之间的关系食管鳞癌中BCA1的表达强弱与食管鳞癌的分化程度、肿瘤大小(T)及肿瘤术后病理分期(pTNM)相关：BCAT1在高-中分化组的平均阳性值为3.85±1.69,在低分化组的平均阳性值为5.00±0.91,BCAT1在低分化组表达强度高于高-中分化组,差异具有统计学意义(P值为0.009,小于0.01)；BCAT1在T1-T2组的平均阳性值为2.57±1.90,T3组的平均阳性值为4.10±1.42,T4组的平均阳性值为4.54±1.61。BCAT1在T3、T4组的表达强度高于T1-T2组,差异具有统计学意义(P值分别为0.022、0.009,均小于0.05)；BCAT1在Ⅰ-Ⅱ期组平均阳性值为3.33±1.68,在Ⅲ-Ⅳ期组平均阳性值为4.38±1.50,BCAT1在Ⅲ-Ⅳ期组的表达强度高于Ⅰ-Ⅱ期组,差异具有统计学意义(P值为0.028,小于0.05)；食管鳞癌中CD147的表达强弱仅与肿瘤大小(T)存在一定相关性,而与肿瘤分化程度、淋巴结转移状态及肿瘤术后pTNM分期未显现出相关：CD147在T1-T2组的平均阳性值为1.86±2.55,T3-T4组的平均阳性值为3.84±1.83,差异具有统计学意义(P0.05),CD147在T3-T4组表达强度高于T1-T2组。3.食管鳞癌中BCAT1、CD147的表达与预后的关系BCAT1阴性表达组的平均生存时间为45.83月,BCAT1阳性表达组的平均生存时间为17.49月,行Log-Rank检验,χ2=7.379,P=0.0070.05,差异具有统计学意义,BCAT1阴性表达组的平均生存时间高于BCAT1阳性表达组。而在BCAT1表达弱阳性组、中等阳性组及强阳性组间,平均生存时间未呈现出趋势差异。CD147阴性表达组的平均生存时间为40.83月,CD147阳性表达组的平均生存时间为14.43月,行Log-Rank检验,χ2=17.105,P=0.0000.05,差异具有统计学意义,CD147阴性表达组的平均生存时间高于CD147阳性表达组。而在CD147表达弱阳性组、中等阳性组及强阳性组间,平均生存时间未呈现出趋势差异。用Cox Regression模型进行单因素风险分析,筛选出BCAT1表达、CD147表达、肿瘤大小、肿瘤分期及淋巴结转移五个临床病理参数,将上述病理参数纳入多因素分析时,结果显示只有肿瘤术后pTNM分期和CD147表达可作为食管鳞癌预后的独立预测因子,食管鳞癌分期高的(Ⅲ-Ⅲ期)患者死亡风险为分期低(Ⅰ-Ⅱ期)的患者的2.505倍(95%CI:1.264～4.963); CD147表达阳性患者死亡风险为表达阴性患者的1.304倍(95%CI：1.097-1.551)。4.食管鳞癌中BCAT1和CD147的表达关系本课题中,相关性分析并未显示出BCAT1和CD147两者表达具有相关性(P0.05)。研究结论：1.BCAT1和CD147在多数食管鳞癌中表达,提示其在食管鳞癌的发展过程中可能具有重要作用；2.食管鳞癌中BCAT1的表达与肿瘤去分化程度、肿瘤大小及肿瘤术后病理分期呈正相关,BCATl表达与患者的生存时间呈负相关；3.食管鳞癌中CD147的表达与肿瘤大小呈正相关,CD147表达与患者的生存时间呈负相关,CD147的表达为食管鳞癌患者预后不良的危险因素。
【关键词】：食管鳞癌 BCAT1 CD147 转移 预后
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.1
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 引言18-26
• 实验材料26-29
• 1. 组织标本及一般资料26-27
• 2. 主要仪器设备及耗材27-28
• 3. 主要试剂28-29
• 实验原理及方法步骤29-33
• 1. 实验原理29
• 2. 方法步骤29-32
• 3. 结果判读32
• 4. 统计分析方法32-33
• 实验结果33-46
• 1. 病理标本的复诊结果33
• 2. BCAT1、CD147在食管鳞癌组织和癌旁正常组织中的表达情况33-39
• 3. 食管鳞癌中,BCAT1和CD147两者表达的相关性39-40
• 4. 生存分析40-46
• 讨论46-56
• 1. 支链氨基酸转移酶147-52
• 2. CD147(也称为EMMPRIN-细胞外基质金属蛋白酶诱导因子)52-55
• 3. 食管鳞癌中BCAT1与CD147的表达关联55-56
• 总结及展望56-57
• 1. 结论56
• 2. 本研究的局限性和存在的不足56
• 3. 展望56-57
• 参考文献57-68
• 综述68-78
• 参考文献74-78
• 攻读硕士期间成果78-79
• 致谢79-80

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