ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗耐药的相关因素及血清miRNAs的研究

发布时间：2017-10-28 22:31

  本文关键词：ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗耐药的相关因素及血清miRNAs的研究

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【摘要】：研究目的：尽管内分泌治疗的确立与推广明显提高雌激素受体阳性乳腺癌患者的长期无病生存率和生活质量,但乳腺癌内分泌治疗耐药的出现,限制了部分患者的临床受益率。目前,关于内分泌治疗耐药的具体机制仍未明确。本文旨在通过回顾性分析本院行辅助内分泌治疗患者预后情况,以及分别检测内分泌治疗敏感和耐药患者血清MiRNAs的表达差异,探索雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药相关的临床因素及血清MiRNAs,为指导临床内分泌治疗、内分泌治疗耐药的诊断及机制研究提供新的理论基础和依据。研究方法：1、收集整理2006年1月1日-2009年11月30日本院诊治的223例ER阳性乳腺癌患者的临床特点、病理特征、治疗方案及随访资料。采用K-M生存曲线分别分析发病年龄(≤35、35～50、50岁)、月经状况、肿瘤大小(T1、T2、T3)、淋巴结转移率(≤0.20、0.20～0.65、0.65)、PR表达与否、Her-2过表达状态、组织学分级(1级、2级、3级)、新辅助化疗与否及放疗与否等因素对患者无复发生存率影响。将影响无复发生存的因素(P0.05)进行Cox回归多因素生存分析,进一步确定影响患者内分泌治疗耐药的独立危险因素。2、收集本院诊治的辅助内分泌治疗耐药患者血清样本(20例)和内分泌治疗敏感患者血清样本(40例)。随机选耐药组血清样本5例、敏感组血清样本5例,分别混合之后,采用高通量低密度芯片(TLDA)技术检测两组混合血清MiRNAs的表达情况,以内分泌治疗敏感组为对照,筛选出耐药组明显高表达和低表达的血清MiRNAs,同时参考MiRNAs和乳腺癌相关的研究文献,分别挑选耐药组高表达和低表达的血清MiRNAs,再运用基于茎环引物的逆转录和实时荧光定量PCR(Q-PCR)技术行进一步验证表达的差异性(20例耐药血清样本、40例敏感血清样本)。研究结果：1、223例患者中位随访时间为77(12～106)个月；总体耐药发生率为15.70%(35例),其中5年发生率为88.57%。单因素分析示：肿瘤大小、淋巴结转移率、PR及Her-2状态是内分泌治疗耐药的影响因素(P均0.05)。Cox多因素分析显示：肿瘤大小、淋巴结转移率、PR及Her-2表达状态是内分泌治疗耐药的独立影响因素(P均0.05)。2、低密度芯片检测结果显示：在耐药组混合血清中5种miRNA表达水平明显升高(2倍),而16种miRNA表达明显降低(0.5倍)。参照芯片检测结果和相关文献,从在高表达和低表达的miRNAs中分别挑选miRNA-222、miRNA-146a进行下一步Q-PCR验证。Q-PCR结果显示：和内分泌治疗敏感组相比,内分泌治疗耐药组血清中miRNA-222的表达显著升高(P=0.011),而miRNA-146a的表达呈现降低趋势,但结果差异无统计学意义(P=0.086)。结论：对于临床Ⅰ-Ⅲ期雌激素受体阳性乳腺癌患者,肿瘤较大、腋窝淋巴结转移率高、PR的缺失及Her-2过表达是其辅助内分泌治疗耐药的独立危险因素；内分泌治疗耐药患者血清中miRNA-222表达显著高于内分泌治疗敏感患者,血清miRNA-222可作为雌激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗效果评价的潜在生物学指标,可能是内分泌治疗耐药相关生物标志物。
【关键词】：乳腺癌 内分泌治疗 耐药 相关因素 血清miRNA
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 主要英文缩略词表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 绪论11-15
• 研究背景11-12
• 研究的方案及意义12-13
• 参考文献13-15
• 第一部分 ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗耐药的相关因素分析15-26
• 一 引言15
• 二 资料和方法15-16
• 三 结果16-20
• 四 讨论20-23
• 五 结论23
• 参考文献23-26
• 第二部分 ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗耐药相关的血清miRNAs26-43
• 一 引言26
• 二 实验材料与方法26-32
• 三 结果32-37
• 四 讨论37-39
• 五 结论39
• 参考文献39-43
• 综述43-51
• 参考文献48-51
• 硕士期间发表的文章51-52
• 致谢52

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本文编号：1110260