CD40分子调控MDSC向胃癌微环境迁移的机制

发布时间：2017-11-09 03:21

  本文关键词：CD40分子调控MDSC向胃癌微环境迁移的机制

  更多相关文章： 胃癌 髓源性抑制细胞 CD40 CXCR5

【摘要】：目的Gr-1+CD11b+髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)是源自骨髓具有免疫抑制作用的一群异质性细胞,其浸润原始肿瘤组织并促进肿瘤细胞的侵袭、转移,在肿瘤免疫逃逸中发挥着关键作用。我们课题组前期的实验已经证实,不同肿瘤类型的荷瘤小鼠脾脏、肿瘤组织浸润性MDSC表面均表达CD40,MDSC累积水平与CD40表达率密切相关。然而CD40信号是如何调控MDSC向肿瘤微环境趋化迁移的分子机制尚不清楚。因此探究MDSC的迁移途径,进一步深入了解该群细胞的生物学功能,是广泛开展肿瘤免疫干预治疗的重要前提。本实验拟通过CD40+MDSCs亚群与CD40-MDSCs之间趋化因子的表达差异,初步证明CD40分子通过调控MDSC上CXCR5的表达,影响其向胃癌微环境中的迁移与募集。方法通过磁珠分选技术分离纯化WT(野生型)小鼠和KO(CD40-/-knockout)小鼠骨髓细胞;流式鉴定WT荷瘤小鼠骨髓细胞(CD40+MDSC)和KO荷瘤小鼠骨髓细胞(CD40-MDSC)的分选纯度及表面趋化因子受体CXCR5表达的情况;利用重组蛋白CXCL13进行Transwell体外趋化迁移功能实验,比较CD40+MDSC与CD40-MDSC向胃癌微环境迁移的能力;建立荷瘤小鼠模型,流式检测WT、KO荷瘤小鼠肿瘤浸润性MDSC的表达水平及特性;采用MFC体内成瘤实验观察WT、KO小鼠肿瘤生长趋势,验证CD40+MDSC与CD40-MDSC迁移能力对肿瘤形成的影响。结果1、骨髓来源的纯化CD40+MDSC上CXCR5表达率(77.33±3.29%),而在CD40-MDSC表面检测不到CXCR5的表达(1.62±0.85%)。2、Transwell趋化迁移实验显示CD40+MDSCs向MFC混合液的迁移数量较空白组(10%RPMI)明显增加(104.2±17.9 vs 50.2±7.2,p0.01),且随着混合液中CXCL13重组蛋白浓度升高(125,250,500 ng/m L),MDSC的迁移数量也明显增多(119.4±11.8,125.2±25.3,149.8±18.8;p0.05);CD40-MDSC向MFC混合溶液迁移数目大于空白组(61.2±17.3 vs 41.7±3.8,p0.05),但随着混合液中CXCL13重组蛋白浓度升高,各组之间迁移数目并无明显差异(75.4±9.5,78.2±15.6,76.2±14.8)。3、WT小鼠肿瘤浸润性MDSC的累积水平高于KO小鼠(8.97±0.81%vs 2.96±0.92%;p0.01),且WT小鼠肿瘤浸润性MDSC中CD40+MDSCs表达百分比明显高于CD40-MDSC(68.58±7.35%vs 31.52±7.18%,p0.01);肿瘤组织中CD40+MDSCs和骨髓来源的CD40+MDSCs表面CXCR5表达率无明显差异(72.93±2.05%vs 77.33±3.29%)。4、WT小鼠集中于种植后5天左右开始成瘤,而KO小鼠直到第7天才开始形成,两者初始肿瘤形成的时间点存在显著差异;就肿瘤形态而言,WT鼠较KO鼠体积稍大,形态更加不规则,表面粗糙、破溃明显。结论(1)CD40是调控MDSC表达CXCR5的关键性分子,CD40表达下调降低了MDSC的迁移能力,参与调节MDSC累积的分子机制之一;(2)肿瘤负荷条件下CXCR5-CXCL13途径在诱导CD40+MDSC迁移中发挥了重要作用,提示CXCR5-CXCL13轴可以提高CD40+MDSCs向肿瘤微环境的趋化迁移能力;(3)CD40分子通过调控MDSC表面CXCR5表达,提高其趋化迁移能力进而促进肿瘤进展。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2

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本文编号：1160088