胃肠道间质瘤CK2和KIT的协同靶向研究

发布时间：2017-11-23 11:33

  本文关键词：胃肠道间质瘤CK2和KIT的协同靶向研究

  更多相关文章： 胃肠道间质瘤 协同靶向治疗 CK2 KIT IM耐药

【摘要】：胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是消化道中最常见的间叶组织来源实体瘤。大约85%的GIST存在酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,RTK)KIT癌基因突变,5-10%的GIST存在另一个RTK PDGFRA癌基因突变。研究表明组成型激活的突变体KIT与PDGFRA癌蛋白是治疗GIST的分子靶标。伊马替尼(Imatinib,IM),是一种小分子抑制剂,能够特异性地抑制KIT和PDGFRA激活,是目前治疗GIST病人的一线药物。尽管IM用药初期大部分GIST病人有很好的临床反应,但是随着用药时间延长,GIST病人逐渐对IM产生了耐药性。我们前期研究表明热激蛋白HSP90/CDC37通过其相互作用,调控KIT的表达与激活,从而抑制GIST细胞的增殖,尤其在IM耐药的GIST细胞中效果显著。而蛋白激酶2(casein kinase 2,CK2)可以通过调节CDC37磷酸化而影响CDC37与HSP90相互作用,从而影响酪氨酸激酶的激活。因此我们本文假设抑制CK2可以抑制CDC37磷酸化而阻止其与HSP90的相互作用,进一步失活KIT及其下游关键信号通路PI3K/AKT/mTOR和RAF/MAPK,而协同靶向抑制CK2与KIT将会有更加显著的抑癌效果,尤其在IM耐药的GIST细胞中。本文主要通过western、细胞生长、克隆形成、细胞凋亡、细胞周期、细胞转移与侵袭等实验,分析了双靶向抑制CK2与KIT对GIST细胞的协同抑制效果。与其它肿瘤细胞株相比较,GIST细胞中CK2呈高表达。CX4945是一种CK2的靶向抑制剂。CX4945处理IM敏感细胞株(GIST-T1与GIST882)和IM耐药细胞株(GIST430与GIST48)后,我们发现抑制CK2导致GIST-T1,GIST882与GIST48细胞中CDC37去磷酸化,进一步抑制了KIT/PI3K/AKT/mTOR信号通路,但对GIST430几乎没有影响。说明靶向抑制CK2可以抑制IM敏感细胞株与部分IM耐药细胞株中KIT/PI3K/AKT/mTOR信号通路。鉴于此,我们进一步研究了双靶向抑制CK2(CX4945)与KIT(IM)是否协同抑制KIT及其下游信号通路,从而更加显著地抑制肿瘤细胞生长、转移与诱导细胞凋亡,尤其在IM耐药GIST细胞中。结果表明:与单靶向抑制CK2或者KIT相比较,协同靶向抑制CK2和KIT后,IM敏感细胞株(GIST-T1/GIST882)和IM耐药细胞株(GIST430/GIST48)中KIT/PI3K/AKT/mTOR与KIT/RAF/MAPK信号通路受到更加明显的抑制,肿瘤细胞表型变化更为显著,包括抑制GIST细胞生长与增殖以及细胞浸润和转移能力,阻滞细胞周期(G1/G2期),诱导细胞凋亡率。CK2的抑制显著增加了GIST肿瘤细胞株对IM的药物敏感性,尤其在IM耐药细胞中更为有效。我们这些新的发现对治疗IM耐药GIST病人具有重要的临床指导意义。协同靶向抑制KIT和CK2不仅可以增加IM敏感GIST对IM的致敏性,而且有效的克服IM耐药GIST对IM的耐药性,这为GIST病人的临床管理与治疗提供了新的理论依据与治疗策略。
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735

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本文编号：1218342