稀土配合物抗肿瘤活性研究进展

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第 32 卷 第 2 期 Vol. 32 No. 2

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JOUＲNAL OF THE CHINESE SOCIETY OF ＲAＲE EAＲTHS

2014 年 4 月 Apr. 20

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稀土配合物抗肿瘤活性研究进展
刘
1 1 燕 ，周轶平 ，罗 1 1， 2* 敏 ，李玛琳

（ 1． 昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室 ，云南 昆明 650500 ； 2． 云南中医学院药学院， 云南 昆明 650500 ）
摘要： 大量研究表明，稀土具有一定的抗肿瘤活性，稀土与配体形成配合物后其抗肿瘤活性强于配体。目前，国内外研究安全、有效、可控的稀 土配合物的抗肿瘤药物已经成为热点，已研究出多种稀土配合物并对其进行抗肿瘤机制分析。本文对已研究出的多种稀土配合物如邻香兰醛缩 氨基酸 Schiff 碱稀土配合物、氧氟沙星稀土配合物、嘧啶类稀土配合物和芦丁素稀土配合物等进行分类，并对其抗肿瘤机制进行归纳、总结。

关键词： 稀土配合物； 抗肿瘤； 机制 中图分类号： O614． 33 文献标识码： A 文章编号： 1000 － 4343 （ 2014 ） 02 － 0143 － 13

1975 年，Anyhilelri［1］ 报道了氨基酸稀土配合 物的抗肿瘤作用，人们对稀土配合物抗肿瘤药物 的研究日益增多。稀土是我国特有的优势资源，在 自然界中广泛分布，包括元素周期表中镧系元素 及其同族的钪、钇，共计 17 种。对于稀土的毒性， 一直有一个认识的误区，即认为稀土在消化道很 少被吸收，口服毒性非常低。但是实际上稀土是可 以被吸收的，只不过摄入率低、血浓度低，一般器 官积累很少而已
［2 ， 3 ］

［5 ］ 治疗。临床分子诊断方面： Song 等 指出钆可通

过近红外荧光和磁共振作为癌症的诊断依据 。Vaccaro 等［6］肽类钆配合物可作为磁共振中特异性肿 瘤造影剂。药物治疗方面： 有研究探讨了新的镧配 ，此配合物可以 三（ 1 ，10菲啰啉 ） 镧 （ Ⅲ） ］ 合物［ 通过强力诱导细胞周期的停滞或使细胞凋亡来发 挥抗癌活性
［7 ］

。对于莫特沙芬钆 （ MGD ） 的研究，

MGD 是选择性靶向肿瘤细胞和介导氧化还原产生 活性氧的化疗药物。实验结果表明，MGD 可以诱 导酶产生一种活性氧，这种活性氧可以通过硫氧
［8 ］ 还蛋白还原酶 （ TrxＲ ） 加强对 ＲNA 的抑制作用 。

。稀土与也具抑癌活性的配体

结合成稀土配合物后，其抑癌作用往往是组分协 4］ 同作用的结果且毒性有所降低。文献［ 报道，稀 土对于肿瘤组织具有较大的亲和性 。因此，研究稀 土配合物的抗肿瘤活性具深远的意义。本文对现 已研究出的稀土配合物进行归类，并对每一类的 稀土配合物的抗肿瘤机制进行分析和整理，以便 作为今后研究稀土配合物的抗肿瘤机制和对稀土 配合物结构优化的基础和参考。

刘玉荣等

［9 ， 10 ］

的实验结果表明，LaCl3 对小鼠原位

移植性肝癌有显著的抗肿瘤作用，并使细胞周期 相关蛋白 CDK4 ，CyclinD1 及 PCNA 表达下降，p16 表达上 调； LaCl3 在 体 外 能 显 著 抑 制 人 肝 癌 细 胞 SMMC7721 的 增 殖 并 通 过 p16 / CDK4 / CyclinD1 / pＲb 通路 将 人 肝 癌 细 胞 SMMC7721 细 胞 阻 滞 在 GO / G1 期。LaCl3 对 CBＲH7919 细胞生长具有明 显的抑制作用
［11 ， 12 ］

1

稀土配合物的应用与种类
稀土配合物主要应用于临床分子诊断和药物
收稿日期： 2013 － 11 － 07 ； 修订日期： 2013 － 12 － 19 基金项目： 国家自然科学基金项目 （ H3105 ） 资助 作者简介： 刘

。

稀土可能的抗肿瘤活性机制： （ 1 ） 根据稀土的

燕 （ 1988 － ） ，女，硕士研究生； 研究方向： 肿瘤药理

* 通讯联系人（ E － mail： limalinb@ vip． 163． com） DOI： 10． 11785 / S1000 － 4343． 20140202

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类钙性质，稀土可以通过分别结合钙调蛋白和某 种未知的细胞表面金属离子感应蛋白来启动细胞 的外源 性 信 号 调 节 激 酶 （ EＲK ） 信 号 系 统
［13 ， 14 ］

过调节胞内氧化应激水平介导与调控蛋白质表达 和信号转导，从而诱导 Hela 细胞凋亡。柠檬酸钆 在微摩尔数量级时开始对 Hela 细胞表现出抑制作 用，并且其抑制作用随柠檬酸钆浓度的增加而增 强
［26 ］

。

（ 2 ） 研究表明，稀土钆莫特沙芬和柠檬酸镧有良 莫特沙芬的促癌细胞凋亡 好的抗肿瘤作用。稀土作用并非稀土钆的单方面作用，而是和配体两方 面作用
［15 ］

。这一结论与刘会雪等［19］ 的研究结论相符：

即稀土对 Hela 细胞的作用存在浓度依赖性。 目前，稀土配合物药物治疗方面的研究备受 关注，本文将现已研究出的有抗肿瘤活性的稀土 配合物分为四大类并总结其相关机制，分别为氨 基酸 Schiff 碱稀土配合物、喹诺酮类稀土配合物、 黄酮醇类稀土配合物和杂环类稀土配合物 。

。一是通过产生活性氧从而进攻癌细胞 ；

二是通过抑制硫氧还蛋白还原酶抑制血红素氧合 1 ） ，从而增强 ＲOS 对癌细胞的促凋亡作 酶 1 （ HO用
［16 ］

。（ 3 ） 以人宫颈癌 Hela 细胞为实验模型，研

究了 3 种稀土氯化物（ LaCl3 ，GdCl3 和 YbCl3 ） 和 16
－8 －4 · L － 1 浓度范围内对 种稀土在 9 × 10 ～ 2 × 10 mol

Hela 细胞的作用。实验结果表明，低浓度稀土 （ 效 应剂量为微摩尔浓度左右 ） 促进细胞增殖，较高浓 度稀土（ 效应剂量为几十到一百微摩尔浓度 ） 诱导 细胞凋亡。因此推测，稀土造成细胞增殖或凋亡依 赖于药物的浓度
［17 ～ 20 ］

2 氨基酸 Schiff 碱稀土配合物的抗肿瘤活性
Schiff 碱 是 一 类 含 有 亚 胺 基 （ C = N ） 的 化 合 物
［27 ］

。 20 世纪 70 年代曾报道含有 Schiff 碱双键的
［28 ］

有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，且与金属离 子形成配合物后其抗肿瘤作用有所增强 。氨基 酸作为生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原 料，在体内的生物化学过程中起重要作用 。若将氨 基酸引入药物分子中，药物的脂溶性会增大 从而 药 物 对 细 胞 的 毒 性 得 以 缓 解 等
［31 ， 32 ］ ［30 ］ ［29 ］

。（ 4 ） 通过信号转导机制，稀

土即使不进入胞内，也将使信号内传。以小鼠胚胎 成纤维细胞 NIH3T3 为实验模型，结果表明，La， Gd 均可 通 过 干 预 Ca 引起细胞增殖 Ca
2+ ［14 ， 18 ］ 2+

激 活 PI3K / Akt 和 MAPK /

，

EＲK 信号通路，从而促进细胞通过 G1 / S 检验点， 。稀土也可以直接或间接干预 。稀土也可以以各种方式进
［21 ， 22 ］

。孔 德 源

合成了一系列邻香兰醛缩氨基酸 Schiff 碱

信号转导的复杂网络系统的某个环节，导致
［18 ］

稀土配合物。结果表明，配体的活性低于稀土配合 物的活性，说明稀土在抗肿瘤活性中起到了重要 作用。邻香兰醛缩甲硫氨酸 Schiff 碱配合物和甘氨 基酸缩邻香兰醛 Schiff 碱稀土配合物对人急性早幼 粒白血病细胞具有不同程度的增殖抑制作用且前 者抗肿瘤活性小于后者。Hussein 等
［33 ］

细胞的增殖或凋亡

入细胞内从而发挥生物学效应，例如稀土可以以 络阴离子形式通过阴离子通道进入细胞 或以内吞的方式进入细胞
［23 ］

； 也 ；

可以通过与转铁蛋白结合并介导进入细胞内

［13 ］

。但是它们在胞内如

通过荧光测

何 发 挥 生 物 学 效 应 还 有 待 进 一 步 研 究。 （ 5 ） Ca2 La2 CaM 与 CaM 受体的结合跟 Ca4 CaM 与 CaM 受体的结合基本相似
［24 ］ 3+

定法和电子吸收光谱学法检测到稀土配合物易与 小牛胸腺 DNA 结合而发挥抗肿瘤作用，有望成为 新的 DNA 切割试剂和抗癌药物，展现出潜在的应 用前景。倪瑾等
［34 ］

，且 La

以这样的结合形
［25 ］ 3－

式也可直接激活与增殖有关 CaM 的靶酶， 如与细 胞增殖和凋亡有关的钙调神经磷酸酶 。（ 6 ） 利 用一定浓 度 的 柠 檬 酸 钆（ ［Gd （ Cit ） 2 ］ ） 作 用 于 Hela 细胞，对比其给药前后的蛋白质组表达谱 。进 而从分子水平上研究柠檬酸钆对 Hela 细胞增殖、 存活的影响机制。实验结果表明，柠檬酸钆可能通

研究结果表明，Schiff 碱稀土配

合物能够提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，这一特 性对放化疗修饰剂的研究具有新的探索价值 。 何其庄等
［35 ］

以稀土氯化物、L天冬氨酸和邻

菲咯啉为原料，制备了 5 种新型稀土三元配合物， 通过 MTT 比色法对配合物的促细胞凋亡活性进行

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了初步研究。结果表明，此稀土三元配合物对癌细 胞具有较强的抑制杀伤作用。配合物与 DNA 作用 后吸收光谱减色，吸收峰位置红移，说明配合物能 以插入的方式与小牛胸腺 DNA （ CTDNA ） 发生强烈 的相互作用。 氨基酸 Schiff 碱稀土配合物的抗癌机制： 氨基 酸 Schiff 碱类化合物具抗肿瘤活性，稀土与钙离子 的半径相似，可能会代替癌细胞中的钙离子而使 DNA 的复制和合成受阻，从而使癌细胞死亡。氨 基酸 Schiff 碱与稀土形成配合物后可能对 DNA 有 选择性断裂作用
［36 ］

门研究

［40 ］

。

－6 L － 1 钆的氧氟 研究发现，浓度为 1 × 10 mol·

7402 的抑制率高达 沙星配合物对人肝癌细胞 BEL93． 6% ； 浓度为 1 × 10 － 6 mol· L － 1 钆的环丙沙星配 7402 和人急性早幼粒白血 合物对人肝癌细胞 BEL60 均表现出明显的活性，其抑制率分 病细胞 HL别为 89． 4% 和 98． 3% 。而单独使用氧氟沙星和环 7402 和人急性早幼粒白 丙沙星对人肝癌细胞 BEL60 的增殖均没有抑制作用，但与稀 血病细胞 HL土钆形成配合物后表现出抗癌活性
［41 ］

。研究人员

，增强癌细胞对辐射的敏感性，

酮酸结构，可以与稀 发现，喹诺酮类药物中含有 α 土形成配合物，以喹诺酮为配体合成稀土配合物 不仅提高了抗肿瘤活性
［42 ］

并且形成配合物后具有协同作用，对癌细胞的抑 制作用增强。研究发现稀土钬与 Schiff 碱形成配合 物后具有抗肿瘤作用，主要是因为钬与 DNA 良好 的亲和力作用
［37 ］

，而且吸收紫外光后通

过分子内能量转移可发出稀土的特异性荧光，而 DNA 又可以增强体系的荧光强度，因此可作为检 测 DNA 的荧光探针
［43 ］

。Wang 等

［38 ］

研究证明 Schiff 碱稀

土配合物的抗肿瘤作用因其与 DNA 结合有关。稀 土配合物通过细胞膜进入细胞，对 DNA，ＲNA 具 有催化断裂的作用，能高效地切断 DNA 和 ＲNA 中 的磷 酸 二 酯 键，将 其 水 解、切 割 成 大 小 不 等 的 片段
［35 ］

。

研究表明，抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制与 喹诺酮类药物杀死细菌的机制相似，即都能抑制 拓扑异构酶 Ⅱ 和 DNA，形成可裂解复合物，干扰 DNA 的复制，从而造成 DNA 损伤［44］。喹诺酮类抗 菌药对革兰阴性菌的主要靶点为拓扑异构酶 Ⅱ， 对革兰阳性菌的主要靶点则为拓扑异构酶 Ⅳ，二 者都 是 细 胞 内 必 需 的 酶。拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 可 催 化 DNA 双链断裂。同时，在哺乳动物体内拓扑异构 酶Ⅱ 是一些抗肿瘤药物的有效作用靶点之一，可 以干扰 DNA 的复制。目前，作为拓扑异构酶抑制 喹诺酮类药物的研究多 剂来发挥抗肿瘤作用的 47 位 取 代 基 上 的 修 饰。Ｒa集中 在 其 分 子 骨 架 Cjabalian 等［45，46］合成了系列 4喹诺酮类化合物。该

。

3 喹诺酮类稀土配合物的抗肿瘤活性
喹诺酮类药物是指含有 4喹诺酮类母核的合 39］将 20 世纪 90 年代后期 成抗菌药物。有文献［ 至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、 吉米沙星、加替沙星等。第三代和第四代是当前临 床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。以喹 诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有 抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来的热

图1 Fig． 1

系列 4喹诺酮类化合物 12 ～ 16 的化学结构式

4quinolone compound series of chemical structure 12 ～ 16

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系列化合物对 6 种人类肿瘤细胞 （ 人乳腺癌细胞 MCF7 、人胶质母细胞瘤细胞 A172 、人黑色素瘤细 3 、人口腔表皮样癌细胞 KB 、人肺癌细 胞 SKMEL胞 A549 、人卵巢癌细胞 A2780 ） 均有良好的抗增殖 活性。其中化合物 12 ～ 16 （ 图 1 ） 对肿瘤细胞 MCF7 的抑制作用优于阳性对照药依托泊苷 。 喹诺酮类药物抗肿瘤机制主要集中于以下 4 个方面 ： （ 1 ） 抑制拓扑异构酶 Ⅱ； （ 2 ） 抗有丝分裂 的细胞毒素； （ 3 ） 抗肿瘤转移； （ 4 ） 促进细胞凋亡， 有资料表明，铕配合物能够诱导 EAC 肿瘤细胞凋 亡，其机制与凋亡机制有关
［33 ］

部分稀土最外层都有空轨道，可以与槲皮素形成 稳定的配合物。范小娜等
［52 ， 53 ］

先后合成了铕、镝

与槲皮素的配合物和镨、铽与槲皮素的配合物。研 究表明，两种配合物对肝癌细胞 HepG2 均有抑制 作用，且强于配体。 芦丁，是一种具有较高药理和生物活性的羟 基类黄酮化合物，是植物次生代谢产物，能预防心 血管疾病，全面改善微循环系统。最近有研究表 明，芦丁与过渡金属离子可以形成稳定的化合物， 并证明这些化合物具有抗菌和抗肿瘤活性
［54 ］

。

。通过镁合金与多
［47 ］

黄酮醇类稀土配合物抗肿瘤机制多认为是清 除氧自由基，抑制热休克蛋白的表达，抑制基质金 属蛋 白 酶 活 性， 抑 制 突 变 型 P53 基 因 的 表 达 等
［55 ， 56 ］

种稀土的配比研究，发现镧对细胞的毒性非常明 显，而钆和钕能促进 MG63 人骨肉癌细胞凋亡 Lee 等
［48 ］

。

通过钇配合物对白血病细胞的体外研究

。大体分为以下几类： （ 1 ） 抗氧自由基作用

发现，钇配合物能够不受细胞耐药性的影响对白 血病细胞起抑制作用，并发现凋亡机制： 通过对 Fas 关联的死亡结构域 （ FADD ） 作用，激活死亡受 体而导致细胞凋亡。作为一类全合成药物，喹诺酮 类药物结构中可供修饰的位点较多，通过结构修 饰与稀土形成配合物将会筛选出高效低毒的抗肿 瘤候选药。

和抗氧化作用，可以通过抑制脂质的过氧化引起 细胞破坏而达到抗癌目的。在对槲皮素抗自由基 作用的研究中发现，槲皮素在毫摩尔每升浓度时 就具有抗癌作用，是有效的自由基捕获剂和抗氧 化剂
［57 ］

。槲皮素可通过三种形式起到抗自由基的

作用，即与超氧阴离子结合减少氧自由基的产生； 与 Cu 等
［58 ］ 2+

，Fe3 + ，Mn2 + 络合阻止自由基的形成； 与

4 黄酮醇类稀土配合物的抗肿瘤活性
黄酮类化合物： 以黄酮 （ 2苯基色原酮 ） 为母 核而衍生的一类黄色色素，是一类低分子植物成 分，主要成分为黄酮及黄酮醇类、二氢黄酮及二氢 黄酮醇类、黄烷醇类、异黄酮及二氢黄酮以及查尔 酮、花色苷等
［49 ］

脂质过氧化基反应抑制脂质过氧化反应 。Watanabe 综述了黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究，发 现黄酮类的化合物主要有抗氧化作用，这正是抗 肿瘤的 关 键； （ 2 ） 逆 转 肿 瘤 细 胞 的 多 药 耐 药 性； （ 3 ） 控制抑癌基因和原癌基因的表达； （ 4 ） 增强抗 癌药作用的敏感性； （ 5 ） 阻滞细胞周期，有研究表 明： 黄酮类化合物可作用于肿瘤细胞的 M 期或 S 期，从而干扰肿瘤细胞的细胞周期来抑制肿瘤的 增殖，如查尔酮可抑制蛋白激酶（ PKC ） 活性，改变 细胞蛋白质的磷酸化过程来抑制肿瘤细胞的生长 ； （ 6 ） 促进细胞凋亡； （ 7 ） 抑制肿瘤细胞的信号转导； （ 8 ） 抑制侵袭及转移等［59，60］。

。抗肿瘤活性是黄酮醇类化合物

的一个热点研究。目前已发现具有抗癌作用的黄 酮类化合物比较多，主要有槲皮素、水飞蓟素、芦 丁、柚皮昔、杨梅黄酮和芹菜配基等。 槲皮素属于黄酮类化合物，在自然界广泛分 布，且具有抗肿瘤活性。槲皮素对多种恶性肿瘤如 胃癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、卵巢癌、胆 囊癌等均具有抑制作用，并对癌细胞的凋亡产生 影响
［50 ］

5

杂环类稀土配合物的抗肿瘤活性
嘧啶、吡啶、吡咯和吡唑及其衍生物具有一定

。研究发现，一旦稀土与配体配合后，不仅
［51 ］

可以降低其毒性，还可以增加其生理活性

。大

的抗肿瘤活性。大量的研究表明，嘧啶、吡啶、吡

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咯和吡唑及其衍生物与稀土形成配合物后其抗肿 瘤活性强于配体，且产生协同效应。 5． 1 嘧啶类稀土配合物的抗肿瘤活性 3嘧啶（ 1 ， 二氮杂苯 ） 是一种杂环化合物。嘧 啶由两个氮原子取代苯分子间位上的两个碳形成 ， 是一种二嗪，具芳香性。嘧啶类化合物及其衍生物 在生物体内有着重要作用。 Feng 等 用。刘霞等
［61 ］

BEL7402 和人口腔表皮样癌细胞 KB 的抑制作用 较弱
［67 ］

。胡智 兴 等［68］ 研 究 了 7 种 稀 土 （ La，Ce，

Yi，Sm，Dy，Er，Gd） 氟尿嘧啶配合物对六株人实 体瘤细胞株（ 人红细胞白血病细胞 K562 、人胃癌细 823 、人肝癌细胞 CA、人结肠癌细胞 HCT） 胞 BGC的抑制作用。研究结果表明，7 种稀土配合物对 6 株人肿瘤细胞均具有较强的抑制作用； 其中，Yi， Sm 配合物对裸鼠人胃癌移植瘤 （ BGC823 ） 的生长 有显著的抑制作用，其抗肿瘤活性和毒性与阳性 对照药 5氟尿嘧啶相当。 5． 2 吡啶类稀土配合物的抗肿瘤活性 吡啶，是含有一个氮杂原子的六元杂环化合 物，可以看作苯分子中的一个 （ CH ） 被 N 取代的化 合物，故又称氮苯。吡啶及其衍生物比苯稳定，但 可以发生亲电取代反应，吡啶还能与多种金属离 子形成结晶性络合物，并具有一定的生物学活性。 张永平 等
［69 ］

对钐及铕与氟尿嘧啶合成的稀土配

合物进行研究，发现此稀土配合物具有抗肿瘤作
［62 ］

以 N3 邻甲基甲酰基氟尿嘧啶为配
3+

体，与稀土 Nd 合成配合物。N3 邻甲基甲酰基氟 尿嘧啶（ TFu） 有明确的抗癌活性，能缓慢地释放 5Fu，故可选择性地在肿瘤组织内将 TFu 转化为 5Fu，从而增强靶向性。其研究结果表明，此配合物 对肝癌细胞 HepG2 的抗肿瘤活性强于配体，由此 推测配合物产生了协同作用。周先安等
［63 ］

以氯化

2钐、 氨基嘧啶和钼酸钠为原料，制备了两种新型 稀土钐二元、三元配合物。研究结果表明，稀土钐 二元、三 元 配 合 物 对 早 幼 粒 细 胞 性 白 血 病 细 胞 K562 具有抑制作用，且配合物的抗肿瘤抑制率高 于配体。并且，在相同浓度下三元配合物对肿瘤细 胞的抑制率高于二元配合物。 曲建强等
［64 ］

合 成 了 6 种 稀 土 （ La，Nd，Sm，

Eu，Er，Yi） 苦味酸盐与 2 ，2二硫代二 （ N氧化吡 啶） 的配合物。此配合物对人白血病细胞 L1210 ， HL60 均 有 优 于 配 体 的 抗 肿 瘤 活 性。其 中，La， Eu，Er 配合物对 L1210 细胞、Eu 配合物对 HL60 细胞均有较强的抗肿瘤活性。王宏权等
［70 ］

研究了

62合成了 8 种 4 ， 二甲基嘧啶硫

N吡啶基氧化物 ） 二硫化物 （ L ） 及其镧 （ La ） 二（ 2配合物的抗肿瘤活性，其结果显示，此配合物对 K562 ，L1210 和 HL60 人白血病细胞的抑制作用优 于其配体。 杨自芳、陈小轲等
［71 ， 72 ］

代乙酸的稀土配合物。稀土分别为： La，Ce，Pr， Nd，Sm，Eu，Gd，Tb。研究结果显示，8 种配合物 7402 有抑制作用，且强于配 均对人肝癌细胞 BelCe， Pr 配合物和重金属 体。各浓度组的轻稀土 La， Eu，Gd，Tb 配合物对人白血病细胞 HL60 和人宫 颈癌细胞 Hela 有较强的抑制作用，且强于配体。 · L － 1 的 La 配合物和重稀土 Eu，Gd， 浓度为 1 μmol Tb 配合物对人胃癌细胞 BGC823 的抑制作用强于 配体。许东芳等
［65 ， 66 ］

，合成了 6 种稀土联

吡啶 8羟基喹啉三元配合物和 6 种稀土联吡啶喹 2甲酸三元配合物。采用 MTT 比色实验结果表 啉明，该两种稀土吡啶配合物均能诱导 K562 肿瘤细 胞的凋亡，但存在浓度依赖性和时间依赖性。进一 步流式细胞术检测，经稀土镧联吡啶 8羟基喹啉 三元配合物诱导的 K562 肿瘤细胞被阻滞在 S 期， 2而经稀土镧联吡啶喹啉甲酸诱导的 K562 肿瘤 细胞被阻滞在 G1 期。 5． 3 吡唑类稀土配合物的抗肿瘤活性 吡唑，是 一 种 杂 环 化 合 物，易 发 生 氯 化、溴

4 ，6以稀土氯化物、2氨基-

二甲氧基嘧啶为原料合成一类新的嘧啶类稀土配 合物，采用 MTT 法实验证明其可促使癌细胞凋亡 。 有研究表明，氟尿嘧啶、邻菲啰啉与稀土生成 823 和小鼠白血病细 配合物对人的胃癌细胞 BGC胞 L1210 有 较 强 的 抑 制 作 用，而 对 人 肝 癌 细 胞

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化、碘化、烷基化、酰化反应，但吡唑衍生物只能 用合成的办法制得： 由 1 ，3双酮和肼经行环合反 应制得或由烷基叠氮物与乙炔反应制得。在医药 应用上，吡唑类化合物表现出高效、低毒和结构多 样性的特点。 毒性实验结果显示稀土、钼酸、1 ，3二苯基4吡唑甲醛缩异烟肼三元配合物对白血病癌细胞 K562 具有抑制作用，其 IC50 约为 25 μg· mL ，大 于三配体单独对癌细胞作用的和，是三者的协同 作用
［73 ］ －1

一定波长的光照后可吸收能量并激发出单线态氧 而杀死细胞，并且卟啉及其金属络合物对一些组 织有特殊的亲和力。因此利用这些特性，把卟啉化 合物注入肿瘤患者体内后，经过一段时间卟啉将 聚集在病变部位，再利用其特殊的电子吸收和荧 光吸收与机体的其他部位相区分，用某种波段的 光或激光照射病灶，便可以杀死癌细胞，从而达到 治疗的目的
［81 ］

。

Furmanski，刘杰等［82，83］ 首先提出把顺磁性金 属卟啉作为选择性对照试剂用于磁共振成像。稀 TPyP ） 可引起血液、肝、脑、 土钆四吡啶卟啉 （ Gd肿瘤的弛豫时间降低。其高的弛豫性和在肿瘤中 富集的能力将使之成为肿瘤选择性对照试剂，用 于磁共振成像。乐加昌和孙文芳
［84 ］

。证明 1 ， 34二苯基吡唑甲醛缩异烟肼三

元配合物对白血病癌细胞具有良好的抑制作 用， 其抑制作用大于任一单体。有资料表明，实验者利 用杂环化合物、稀土和酰基吡唑啉酮的协同作用， 使它们三者合成稀土酰基吡唑啉酮邻菲啰啉配合 物后具有更好的促癌细胞凋亡的能力，结果表明 其具有较强的抑杀癌细胞的作用
［74 ］

研究了类卟啉

稀土配合物对小鼠腹水肝癌细胞 （ AH ） 的光敏作用 及 AH 细胞对类卟啉稀土配合物的摄取作用 。类卟 啉稀土配合物被 AH 细胞摄取的速度快，杀伤癌细 胞的能力与光照时间、强度和配合物的浓度密切 相关，其光敏损伤的细胞靶点主要是在细胞核 ； 不 同的稀土卟啉配合物表现出不同的光敏能力，能 力由强至弱分别为： 钆（ Gd） 、铕（ Eu） 、钐（ Sm） 。 有研究表明，稀土钆 （ Gd ） 卟啉配合物的射线 具有增敏作用，可有效诊断癌症，且对人体毒性很 低
［85 ］ 87 ］ 。鄢国平等［86， 利用卟啉对肿瘤的特异亲和

。

嘧啶、吡啶和吡唑类稀土配合物的抗肿瘤机 制可能如下： 首先，稀土具有抗肿瘤活性，具有渗 透细胞的能力，可通过细胞膜进入细胞，从而催化 DNA 的断裂，导致癌细胞的凋亡［75］。有些稀土如 钼，是抗氧化剂，可促进细胞内氧化还原进程，抑 制亚硝酸的致癌作用。其次，嘧啶类化合物在与金 属离子形成配合物后不但可以延长原药的活 性、 持效性和半衰期，还能降低毒性
［76 ］

。因有些嘧啶
［64 ］

类化合物与 DNA 碱基的含硫同系物结构相同

，

（ 410 ，15 ，20性，将 5氨基苯基 ） 三吡啶基卟啉 与二乙三胺五乙酸双酸酐（ DTPAA） 进行化学反应， 再与金属钆离子 Gd（ Ⅲ ） 配合，从而制备了小分子 DTPA2APTMPyP ） ， 磁共振成像造影剂 （ Gd结果表 明，这类小分子磁共振成像造影剂对 Hela 细胞具 有略高的体外细胞毒性。 稀土卟啉类配合物可能的抗癌机制： （ 1 ） HPD 对肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，主要在于血液 中的氧 在 光 激 发 的 血 卟 啉 作 用 下 变 成 单 线 态 氧 （ 1 O2 ） 或自由基，作为癌细胞的有效毒害剂，通过 癌细 胞 的 光 氧 化 作 用 而 导 致 对 肿 瘤 的 杀 伤
［88 ］

因此具有一定的抗肿瘤活性，如 2氨基嘧啶、含巯 基的嘧啶类化合物。吡啶类化合物也有一定的抗 肿瘤活性
［77 ， 78 ］

。肿瘤细胞对带有吡啶、氨基等碱

性基团的化合物的识别能力大于正常细胞。因此， 吡啶类稀土配合物可能会通过吡啶基团提高对肿 瘤组织的靶向性 5． 4
［79 ， 80 ］

。

卟啉类稀土配合物的抗肿瘤活性 卟啉是一类由 4 个吡咯类亚基的 α 碳原子通

过次甲基桥（ = CH － ） 互联而形成大分子杂环化合 物。卟啉分子母体卟吩由 4 个吡咯环和 4 个次亚基 相互侨联起来的大 π 共轭结构，性质相对稳定。卟 啉是一种良好的光敏剂，在有氧的情况下，卟啉经

。

（ 2 ） Musser 等［89］ 研究表明，胶原蛋白的酸溶形式 和明胶易于同尿卟啉异构体 I，Ⅲ 链接，卟啉具有

2期

刘

燕等

稀土配合物抗肿瘤活性研究进展 2005 ， 29 （ 6 ） ： 919． 稀有金属， Zhang J C，Yang M S．

149

肿瘤定位功能。曾报道的恶性上皮癌、胸腔癌产生 胶原蛋白和在生物合成胶原蛋白的过程中起限速 作用的酶的合成控制了卟啉对肿瘤的占据 。（ 3 ） 卟 啉分子在与 DNA 结合的基础上，经过电化学活化、 光活化或在氧 （ 如超氧化物离子 ） 存在的情况下，
［90 ］ 能选择性地断裂 DNA 。（ 4 ） 卟啉类化合物对肿

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瘤组织的特异性亲和性，一般有两种解释： 第一， 癌细胞一般都具有较高浓度的低密度脂蛋白，卟 啉可以通过吞噬低密度脂蛋白 （ LDL ） 受体从而在 肿瘤细胞中选择性积聚
［91 ］

。第二，基于 Pottier 等

phyrazineGd（ III） conjugates as multimodal MＲ contrast agents ［J ］ ． Bioconjugate Chem． ， 2010 ， 21

提出的 pH 差异理论，癌细胞的 pH 范围 （ 5． 85 ～ 7. 68 ） 低于正常细胞的 pH （ 7． 0 ～ 8． 0 ） 。在酸性环
+ 境中，卟啉共存在 4 种分子，其中中性分子 HP

（ 12 ） ： 2267． ［ 6］ Vaccaro M，Accardo A，D' Errico G，Schillén K，Ｒadulescu A，Tesauro D，Morelli G，Paduano L． Peptides

（ CO2 H） （ CO2 － ） 占 44% ，而在正常组织中中性分 子只占 3% 。与带电离子相比，中性分子更易于穿 透细胞膜而进入细胞
［92 ］

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。

6

问题与展望
目前稀土配合物抗肿瘤机制的研究大多集中

在清除氧自由基、对细胞周期通路的干预、抑制肿 瘤细胞信号转导、对拓扑异构酶的抑制等。稀土与 有抗肿瘤活性的配体形成配合物后其抗肿瘤的作 用往往强于配体，由此可以推断形成配合物后产 生了协同效应。因此，今后对稀土药物的研究可能 会倾向于高效、低毒即安全、有效、可控的稀土配 合物方面。其抗肿瘤机制还有待进一步研究。随着 人们对稀土配合物抗肿瘤机制的深入研究和其构 效关系的不断认识，合成出高效抗肿瘤且低毒的 稀土配合物指日可待，稀土配合物的抗癌前景将 更为广阔。 参考文献：
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Advances for Antitumor Activity of Ｒare Earth Complexes
Liu Yan1 ，Zhou Yiping1 ，Luo Min1 ，Li Malin1，2* （ 1． Key Laboratory of Phamacology for Natural Products， School of Pharmacy， Kunming Medical University， Kunming 650500 ， China； 2． School of Pharmacy，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500 ，China）
Abstract ： It was showed that the rare earths had some antitumor activities． The rare earth complexes have stronger antitumor activity than the ligands． Ｒesearchers have designed a variety of rare earth complexes which have the features of safety，effectivity and controllability． The activities and mechanisms of rare earth complexes in vitro and vivo were studied． This review will classify the rare earth complexes and summarize the mechanisms of their antitumor activities．
Key words： rare earth complex； antitumor activity； mechanism



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