2在上皮性卵巢肿瘤中的表达和研究进展

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MMP—2在上皮性卵巢肿瘤中的表达和研究进展

发布日期： 2014-04-29 发布：  

  2013年22期目录       本期共收录文章20篇

　　[摘要] 恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因，根据Liotta 等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。MMP-2在肿瘤的转移过程中发挥了重要作用，该文通过国内外最新研究成果及相关文献，对MMP-2与肿瘤的研究进展情况进行综述。
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　　[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）08（a）-0189-02
　　长期以来，恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因就是它的侵袭转移，是其主要的生物学特征，长期以来，一直是肿瘤学领域研究的热点和难点。肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的多步骤的病理过程。根据Liotta [1]等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。MMP-2可降解细胞外基质，破坏细胞基底膜的完整性，并促进血管的生成，参与肿瘤的侵袭和转移过程。其在恶性肿瘤的发生、发展中关系密切。本文复习有关文献，将MMP-2与肿瘤的研究进展情况综述如下。
　　1 MMP-2的生物学作用
　　MMP-2在组织细胞中广泛表达。MMPs的主要生物化学作用：一是降解基质；二是是别的MMP激活，形成瀑布效应[2]。充分的证据表明在体内各种生理过程都有MMP-2及其它的MMPs家族成员参与各种生理过程，包括胚胎发生、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、细胞移行、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、伤口愈合等。特别在生殖功能中发挥重要作用，其家族成员参与了排卵、月经以及受精卵的着床过程、还参与了生殖器官，如分娩后子宫和泌乳后乳房的大小和形状的恢复。目前研究较多的是滤泡发育和排卵，排卵是一个动态过程，，生化研究形态学和形态学生化研究证实MMP在滤泡破裂过程中MMP其起主要作用，明胶酶的活性在人类妇女月经周期第5天和第13天明胶酶的活性在滤泡液中增加4倍，MMP-2的活性在围排卵期MMP-2的活性也增加。也有动物实验证实其他的成员如MMP-1、9、13及19也在排卵中发挥作用。
　　此外，MMP-2也与许多病理过程密切相关，如子宫内膜异位症、恶性肿瘤的侵袭转移等。
　　2 MMP-2表达的调控
　　2.1 酶原合成的调节
　　包括转录水平的调节和转录后调节。MMP-2的生物合成主要由其基因转录水平决定。各种细胞因子或生长因子可以通过促进或抑制c-fos和c-jun的表达而调节MMP-2基因的转录水平。异二聚体由这些原癌基因的产物可形成异二聚体，即活化蛋白-1（AP-1），作为转录激活因子的活化蛋白-1（AP-1）促进基质金属蛋白酶MMP-2基因的转录。另外，转录因子AP2和YB-1也可以诱导MMP-2高表达。IL-1、TNF-α、PDGF、EGF和bFGF大多是通过上述途径上调MMP-2的表达。另有研究显示表明H-ras基因的表达也可以诱导MMP-2的分泌和活性上调。Okada[3]等研究表明：显示NGF使增强体外培养的人胰腺癌细胞MMP-2的表达增强。NGF这一作用的实现是通过与其存在于所有的胰腺癌细胞中的受体trkA结合（该受体存在于所有的胰腺癌细胞），活化p44/42MAPK信号转导途径来实现完成的。MMP-2转录后水平的调节：主要表现在MMPs mRNA的稳定性上。Overall等研究发现TGFβ可以使延长人成纤维细胞MMP-2 mRNA的半衰期延长，从而促进MMP-2蛋白的表达。
　　2.2 酶原活化的调控
　　合成以后的MMP-2合成以后以无活性的酶原形式分泌至细胞间隙中，其前肽区保守序列中的胱氨酸残基与活化区的Zn结合，阻断MMP-2的结合位点，需通过外源性酶切断前肽区片段而得以激活。MMP-2可被尿激酶型纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶及纤维蛋白溶解酶尿激酶型纤维蛋白溶解酶等丝氨酸蛋白激酶激活。此外MMPs家族的其它成员例如MMP-1、7、13、14、15、16和17等也可激活MMP-2，反之MMP-2又能激活MMP-9和13。
　　2.3 酶活性的调节
　　MMP-2的活性受到多种因素的调节。微环境的pH值（酸碱度为中性时，其活性最佳）、内在锌离子的浓度、酶原的含量及其活化程度以及局部抑制剂的浓度等都可影响MMP-2的活性。目前研究最多的是MMP-2的抑制剂。MMP-2抑制剂分为两类：非特异性和特异性抑制剂。非特异性抑制剂有α2巨球蛋白和α1蛋白酶等，特异性抑制剂即组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-2）。前者的作用底物范围较广，而后者对MMP-2活性的调节则较特异。TIMP-2是一种非糖蛋白。主要来源于巨噬细胞和结缔组织。TIMP-2主要是从两个方面抑制MMP-2的活性：①与MMP-2酶原非共价结合成1：1的复合物，阻止酶原的激活；②和已活化的MMP-2形成复合物，抑制其活性。值得一提的是TIMP-2对MMP-2的作用具有双向性：当它过量时，可与MMP-2结合，特异性抑制其活性；但适量的TIMP-2则可与MMP-2及MT1-MMP形成三分子复合物，激活MMP-2[13-14]。此外TIMP-2对MMPs家族其他成员的活性也有抑制作用，能阻断所有被激活的MMPs水解酶的活性。
　　3 MMP-2与肿瘤
　　大量实验研究显示MMP-2可在皮肤、甲状腺、膀胱、前列腺、食管、胃、结肠、肺等肿瘤组织中表达，而且与肿瘤的转移和侵袭等恶性生物学行为密切相关。过量的明胶酶A表达与食管癌的浸润，胃癌食管癌和食管癌胃癌的淋巴结转移有密切相关；肺癌组织已发生淋巴结转移的肺癌组织，MMP-2具有较高的活性MMP-2；MMP-2阳性表达位于膀胱移行细胞胞浆细胞胞膜、胞膜胞浆和部分肿瘤组织间质内，在血管临界面间质组织、间质组织血管临界面及肿瘤侵袭膀胱深层组织前缘，有较多MMP-2阳性表达较多。
　　卵巢癌是妇科肿瘤中病死率最高的一种恶性肿瘤卵巢癌，由于其特殊的组织结构解剖及解剖组织结构特点，早期临床难以早期诊断和治疗，70%的患者就诊时已属晚期，常形成难治的复发和转移。研究表明MMPs尤其是明胶酶类（MMP-2和MMP-9）的高表达与妇科恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关。Yosnidz[4]等研究发现MMP-2在卵巢的浆液性腺癌的表达明显高于卵巢的透明细胞癌，而在浆液性腺癌的转移灶中的表达更是高于原发灶。Wu等[8]研究发现活化的MMP-2与EOC的侵袭、转移及疾病的进展有着显著性的联系，MMP-2成为预后的一个潜在性指标。Nishikawa等[9]研究5中卵巢癌细胞系中，MMP-1、MMP-2、MMP-9、MT1-MMP和MT2-MMP等的基因表达，发现高侵袭性细胞系HTBOA和HTOA可产生MMP-2，且MMP-2的活性形式可用酶谱分析法在这两系细胞中检测到。可见活性MMP-2在这些卵巢癌细胞的侵袭活性中发挥了重要作用。Rosano[5]等通过ELISA、明胶酶谱分析、Western blot和逆转录PCR等方法证明在卵巢癌的两种细胞系（HEY和OVCA433）中MMP-2表达量增加。Herrera等人通过实验研究人类上皮性卵巢癌中转移相关基因的表达，结果表明MMP-2的表达与疾病的发展阶段相关，且MMP-2的表达与E-钙粘素表达的比值与疾病发展阶段及死亡率呈正相关。 　　根据Liotta等[1]的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。MMP-2在肿瘤的转移过程中发挥了重要作用：①破坏细胞基底膜的完整性降解细胞外基质，降解细胞外基质破坏细胞基底膜的完整性是恶性肿瘤侵袭的必要步骤。而MMP-2即为降解细胞外基质的主要蛋白酶。②促进血管的生成：MMP-2可上调促血管生成因子（VEGF、bFGF、TGF、HGF等）的活性；其本身也可直接促进血管的生成，此外明胶酶还能降解血管基底膜，为肿瘤血管的生成提供有利的空间。
　　4 研究前景与展望
　　MMP-2在恶性卵巢肿瘤组织中的表达水平与肿瘤的临床分期、淋巴结转移程度及临床预后密切相关。MMP-2在肿瘤浸润和转移中的作用已得到大家的共识，但仍然不清楚其在肿瘤进展中的确切机制仍然不清楚，可能较目前设想的要复杂。众多研究表明显示在不同类型的肿瘤中，包括结肠、肺部、胰腺、结肠、胸部和胸部胰腺的肿瘤，MMP在病变组织中的MMP较周围正常组织过度表达。另外，MMP的水平在患者尿液血浆和血浆中尿液MMP的水平也较正常人高。检测体液中MMP-2的表达有助于恶性肿瘤的早期诊断、估计预后及指导临床治疗。MMP-2促使血管形成在肿瘤、炎症反应和缺血缺氧损伤中的作用已引起重视，MMP-2已成为以上疾病治疗的重要靶标。
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　　（收稿日期：2013-05-15）

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