细胞周期信号通路基因多态性与肝细胞癌遗传易感性的关联研究
本文关键词： 细胞周期信号通路基因 单核苷酸多态性 肝细胞癌 遗传易感性 病例-对照研究 出处：《广西医科大学》2016年硕士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：背景与目的：单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为第三代遗传分子标记,具有稳定性、广泛性等特点,被广泛应用于各种疾病关联研究。细胞周期信号通路(cell cycle pathway)基因在控制细胞周期正常进行的转换过程中起到关键的作用,基因的缺失或突变会使其蛋白活性改变,导致癌症的发生。研究发现细胞周期信号通路相关基因如P53,CHEK2, P21均与人类肿瘤的发生密切相关。但是目前,对细胞周期信号通路相关基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)遗传易感性关系如何仍未进行深入研究。本研究旨在探讨细胞周期信号通路相关的12个基因的15个SNPs位点在人群中的基因型频率分布、基因多态性与肝细胞癌遗传易感性之间的关系及基因-基因、基因-环境交互作用。方法：本研究首先通过生物信息学整合分析得到差异基因的SNPs,然后结合已有的文献研究筛选出待研究的基因位点。采用以医院为基础的病例-对照研究方法,收集按照统一诊断标准诊断的肝癌新发患者为病例组,同期在医院治疗的非肿瘤患者为对照组。病例组与对照组患者来自相同地区,且两组间按性别、年龄、民族频数匹配。采用统一的调查问卷收集研究对象的一般人口学资料、生活行为因素、既往病史、检查结果等信息;收集研究对象外周静脉血并采用酚-氯仿法提取全血基因组DNA；采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)方法对候选SNPs位点进行基因型检测。采用SPSS16.0软件,Haploview4.2软件,SHEsis在线软件(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)进行统计学分析。所有统计检验均为双侧检验,检验水准为α=0.05。结果：(1)选定的功能性SNPs位点情况：共选定细胞周期信号通路相关的12个基因的15个功能性SNPs位点,分别是：MCM4基因rs2305952位点,YWHAB基因rs2425675位点,CDKN2A基因rs3088440位点,TGFB3基因rs3917148位点,RBL2基因rs3929位点,RAD21基因rs6987652位点,SMAD3基因rs11556090位点和rs8025774位点,KAT2B基因rs17006625位点和rs4858770位点,MCM7基因rs2070215位点和rs2261360位点,CDKN1A基因rs3176320位点,CDC25C基因rs3734166位点,(CHEKI基因rs515255位点。(2)一般人口学特征及危险因素分布：比较分析发现,病例组与对照组之间在年龄、性别和民族的分布差异均无统计学意义(均为P0.05),但吸烟、饮酒、HBV感染和HCC家族史在两组中病例组明显高于对照组,两组间的分布差异有统计学意义(均为P0.001)。(3)基因SNP检测结果：共检测样本2327例,其中病例组1127例,对照组1200例。排除SNP分型不清楚及no call位点多的样本,最终纳入分析对象2157例,其中病例组1019例,对照组1138例。(4)等位基因型及基因型频率分布：采用拟合优度χ2检验方法计算基因型频率分布是否符合-温平衡。发现在对照组中,除位点rs3176320(P0.05)外,其余SNPs位点基因型频率分布均符合哈-温平衡(均为P0.05)。因此,此次研究最终分析14个SNPs位点多态性与肝癌发病风险之间的关系。(5)基因多态性与肝癌遗传易感性关联分析：经多因素非条件Logistic回归方法校正年龄、性别、民族、吸烟、饮酒、慢性HBV感染、HCC家族史后分析发现：①携带MCM4基因rs2305952位点基因型CC的个体的肝癌发病风险为基因型TT的0.22(P=0.01,OR=0.22,OR95%CI:0.08-0.63)；②与基因型CC相比,携带CHEK1基因rs515255位点基因型TC的个体的肝癌发病风险为其0.73(P=0.02,OR=0.73,OR95%CI:0.56-0.96)；携带CHEK1基因rs515255位点基因型TT的个体的肝癌发病风险为其0.67(P=0.04,OR=0.67,OR95%CI:0.46.0.97)；携带CHEK1基因rs515255位点等位基因T基因型(TC/TT)的个体的肝癌发病风险为其0.72(P=0.01,OR=0.72,OR95%CI：0.56-0.92)；③携带KAT2B基因rs17006625位点基因型GG的个体的肝癌发病风险为基因型AA的1.64倍(P=0.04,OR=I.64,OR95%CI:1.01-2.64)。(6)分层分析：以是否有HBV感染、饮酒情况、吸烟情况为分层因素进行分层分析发现,MCM4基因rs2305952位点在HBV感染阳性、不饮酒、不吸烟人群中,其多态性与肝癌发病风险存在统计学关联(均为P0.05)；CHEK1基因rs515255位点在没有HBV感染、不饮酒人群中,其多态性与肝癌发病风险存在统计学关联(均为P0.05);KAT2B rs17006625位点在没有HBV感染人群中,其多态性与肝癌发病风险存在统计学关联(P0.05)。(7)交互作用分析：SMAD3基因rs11556090位点与MCM4基因rs2305952位点、YWHAB基因rs2425675位点与RBL2基因rs3929位点、KAT2B基因rs17006625位点与CDKN2A基因rs3088440位点、TGFB3基因rs3917148位点与RAD21基因rs6987652位点、CDC25C 基因rs3734166位点与TGFB3基因rs3917148位点、KAT2B基因rs17006625位点与MCM7基因rs2070215位点之间可能存在基因-基因交互作用(均为P0.05)；SMAD3基因rs8025774位点与HBV感染之间可能存在基因-环境交互作用(均为P0.05)。(8)单体型分析：SMAD3基因单体型Crs8025774-Grs11556090在HCC病例组和对照组中的分布具有统计学差异(χ2=4.88,P=0.03,OR=1.18,95%CI：1.02.1-37);MCM7基因单体型Crs2261360-Grs2070215在HCC病例组和对照组中的分布具有统计学差异(x2=5.51,P=0.02,OR=1.17,95%CI:1.03-1.33)。结论：(1)MCM4基因rs2305952位点、CHEK1基因rs515255位点和KAT2B基因rs17006625位点多态性可能与HCC存在关联。(2)可能存在影响HCC发病风险的基因-基因、基因-环境交互作用。(3)SMAD3基因单体型Crs8025774-Grs11556090与MCM7基因单体型Crs2261360-Grs2070215可能会增加HCC的发病风险。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.7
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3 $$点评人：陆佳韵（现为中国医学科学院肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点试验室博士生） $$吴eㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲅芯克赴锸抑魅危夜窖б糯У牡旎酥唬，
本文编号：1507004
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