新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究

发布时间：2016-10-23 20:21

  本文关键词：新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究，，由笔耕文化传播整理发布。

《山东大学》 2012年

新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究

俞淑文  

【摘要】：蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素类药物,无论是作为单一药物或联合治疗,它们都被认为是一些最有效的抗癌药物之一。其中,柔红霉素(Daunorubicin, DNR)和去甲氧柔红霉素(Idarubicin, IDA, Zavedos(?))通常用于治疗白血病和淋巴瘤,而阿霉素(Doxorubicin, DOX)和表柔比星(Epirubicin, EPI, Farmorubicin(?))在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤包括乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌和头颈癌中有着广泛的应用。但是,除高效的抗癌作用,蒽环类药物对正常健康细胞尤其是心肌细胞也产生毒性作用,极大地影响了癌症患者的生存率和生活质量,从而限制了蒽环类药物在临床的广泛应用。此外,蒽环类抗肿瘤抗生素长期应用易产生耐药性,包括本类药物之间的交叉耐药性以及对长春新碱的交叉耐药性。 为改善蒽环类化疗药物的心脏毒性和多药耐药(MDR),开发更为安全、有效、低毒的该类药物,选择高效的心脏保护剂及其最佳剂量是今后的探讨方向。本课题以计算机辅助设计分子对接实验为基础,设计合成了新型的蒽环类药物DOX的类似物叠氮阿霉素(ADOX),并分别从细胞水平、荷瘤动物水平验证了其抗肿瘤活性和避免MDR蛋白的识别而克服P-gp介导的药物耐受的能力,初步探讨了其安全性的机制。本课题的研究内容及取得的成果主要有以下几个方面。 1新型蒽环类药物的设计 以新化合物不被P-gp识别为目的,借助于计算机辅助药物设计和基于结构生物学的合理药物设计思路,设计将DOX的3'-氨基转换为3'-叠氮基,得到叠氮阿霉素(3'-azido doxorubicin, ADOX)新型蒽环类抗肿瘤抗生素。借助于Autodock3.0、Syby17.1和UCSF Chimera软件,将DOX、ADOX与RCSB数据库的P-gp (PDB entry:3G60)晶体(Sav1866,一种细菌MDR蛋白,与人类P-gp具有相似的底物)进行分子对接模拟。 DOX易于对接P-gp蛋白。13位C上的酮基氧与Gln130B形成氢键；10位碳上的羟基与Asn126B连接；6位碳上的羟基与Gln130A形成氢键；糖结构上4'位碳上的羟基与Asp133A形成氢键；糖结构上3'位碳上的氨基与Gln130A和Glu129A最易于形成氢键,同时还包涵有静电作用。这使对接化合物的对接自由能为-10.0kcal/mol。强的氢键作用加上低的自由能使DOX是一个很好的多药耐药蛋白的底物。另外,与DOX相比,ADOX与P-gp蛋白不适宜对接。3'的氨基转换为叠氮基完全改变了ADOX在对接试验的符合构象。ADOX上的叠氮糖与Glu129A和Asp133A产生相互排斥作用,从而使叠氮糖的修饰完全抵消了C-3与P-gp蛋白的氢键。ADOX的叠氮糖与P-gp蛋白的氨基酸残基没有特殊的相互作用。这使对接化合物对接自由能达到2.5kcal/mol,表明ADOX是P-gp蛋白的差的底物。 2目标化合物的合成 本课题合成了新型的多柔比星类似物3'-azido doxorubicin (ADOX),具有独特的叠氮基结构。ADOX的合成尝试了两种方法,其中方法一较为繁琐；方法二以DOX为原料,经一步反应得到,产品产率在80%左右。 3ADOX杀伤瘤细胞作用及逆转肿瘤细胞耐药机制的研究 3.1ADOX杀伤肿瘤细胞及逆转肿瘤耐药活性 采用MTS[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(金翁),内盐]法检测多组药物敏感及耐药细胞的活性,不同浓度的ADOX或DOX对敏感细胞均有杀伤作用,并且呈剂量-作用正相关。同时只有ADOX表现出对耐药细胞杀伤作用,其对MCF-7/ADR和K562/DOX两种耐药细胞的IC50小于DOX (20μM和27μM)。根据公式DRI=IC50(耐药细胞)/IC50(药物敏感细胞)计算耐药指数。ADOX的DRI分别为1.6和1.4,这远远小于DOX的DRI,分别为182和338。这表明,ADOX能够在细胞水平上有效克服耐药性。 3.2ADOX逆转肿瘤多药耐药机制的研究 通过RT-PCR方法检测肿瘤耐药细胞中MDR1的表达,Western-blot方法检测肿瘤耐药细胞中MDR1基因表达产物P-gp,流式细胞技术(FACS)检测肿瘤耐药细胞K562/DOX中DOX、ADOX的蓄积情况。RT-PCR结果显示肿瘤耐药细胞MDR1高表达,而FACS显示ADOX在该类细胞中显示了高的胞内浓度,说明ADOX克服耐药性可能是因为它能避免被P-gp蛋白识别,从而从分子水平上解释了ADOX能克服抗药性的机制。 4ADOX逆转肿瘤细胞耐药的生物学活性评价 4.1裸鼠转移性癌症模型抑瘤作用研究 建立裸鼠耐药白血病癌症模型后,经腹腔注射DOX、ADOX,每周2次,共给药3周。测定裸鼠体重、肿瘤体积、存活率。给药一周后,与肿瘤在空白组(未给药)的快速生长相比,给药(5mg/kg) ADOX组和DOX组显著抑制了肿瘤的生长,ADOX组作用好于DOX组,这表明了ADOX在体内的活性优于DOX。 DOX治疗组的小鼠体重降低量大于82%,在结束3周的治疗后,全部死亡；而ADOX治疗组和空白对照组没有表现出明显的体重降低。各组后期的体重降低也与肿瘤体积增大后消耗增加有关。ADOX组的所有动物(8/8)在50d后100%存活,而DOX治疗组(6/6)30d前死亡,50%在20d之内死亡,一方面是由于肿瘤体积增大,另一方面是由于药物累积,毒性增加。空白对照组(5/5)都在33d内死亡(50%在25d内死亡)。 以上三方面结果证实了ADOX与DOX相比有较强的抗肿瘤效应,未产生明显的毒副作用。 4.2以小鼠半数致死量LD50为评价指标的急性毒性 根据Litchfield and Wilcoxon method设计实验,以小鼠半数致死量LD50为评价指标,测定ADOX和DOX的急性毒性。所用balb/c小鼠重量均在18-22g,每组5只雌性小鼠,5只雄性小鼠,共7组。单剂量腹腔注射给药,观察时间为14d。通过Origin7.5计算得知,ADOX的半数致死量为35mg/kg, DOX的半数致死量为10mg/kg, ADOX引起死亡的剂量远远高于DOX组,且用药后小鼠精神状态明显好于DOX组。 5ADOX、DOX对大鼠慢性心肌毒性的研究 根据文献改良设计大鼠心肌损伤模型。连续给药5周后,分别于最后一次给药后2天、4周、8周,观察大鼠心电图指标心率、QRS间期、Q-T间期的变化。 (1)心率：与对照组相比,DOX用药组心率显著减慢,且随着用药次数的增加,药物累计增高,这种降低更加显著(P0.05)；相反,ADOX组稍有降低,与对照组相比无显著性差异(P0.05) (2)QRS间期：与对照组相比,DOX用药组QRS间期显著延长(P0.05)。ADOX组QRS间期也有延长但较DOX组短,DOX组与ADOX组比较QRS间期显著延长(P0.05) (3)Q-T时间：与对照组相比,DOX用药组Q-T时间显著延长(P0.05)。ADOX组Q-T时间也有延长但较DOX组短,DOX组与ADOX组比较QRS间期显著延长(P0.05) 大鼠心电图结果显示,ADOX用药组在心率减慢、QRS间期延长、Q-T时间延长方面都较DOX组有明显改善。 酶联免疫法检测大鼠用药前及1-5次用药后心肌钙蛋白cTnT的浓度。实验的结果显示,当DOX的累积剂量分别为3、6、9、12和15mg/kg时,大鼠的cTnT的分别为0.68、1.17、2.42、5.11、12.76和18.8ng/ml,血清cTnT浓度随着DOX累积剂量的上升而逐渐升高,呈明显的正相关。提示DOX对心肌的损害作用随着它的累积量增加而加重。而对于ADOX用药组,cTnT分别为1.13、1.29、1.75、1.99、2.03和2.42ng/ml,与对照组相比,增加数值较小,变化幅度窄。说明ADOX可以减少心脏毒性。 本研究取得的主要结论如下： (1)计算机辅助设计分子对接实验结果表明DOX是P-gp的底物,不能抵抗多药耐药；而ADOX不是P-gp的底物,能够有效抵抗多药耐药作用； (2)合成了新型的多柔比星类似物ADOX,具有独特的叠氮基结构； (3) RT-PCR结果显示肿瘤耐药细胞MCF-7/ADR、K562/DOX MDRl高表达,而ADOX在该细胞中显示了高的胞内浓度,说明ADOX克服耐药性可能是因为它能避免被P-gp蛋白识别； (4)流式细胞实验(FACS)证实：ADOX不是P-gp转运蛋白的底物,从而从分子水平上解释了ADOX能克服抗药性的机制； (5)小鼠转移性癌症模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化、存活率、相对体重变化曲线结果显示,ADOX给药组和DOX给药组相比有较强的抗肿瘤效应,未产生明显的毒副作用。 (6)大鼠慢性心肌毒性实验,大鼠体重变化、存活率、心率及心电图的改变显示,ADOX给药组与DOX给药组相比,可以减轻大鼠的心脏损害,减少副作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R96
【目录】：

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