Let-7a预测肺癌放疗中加速再增殖及其预后价值

发布时间：2018-03-04 19:41

  本文选题：肺癌　切入点：Let-7a　出处：《天津医科大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：目的放疗过程中肿瘤细胞的加速再增殖是肺癌放疗失败的重要因素之一。本研究拟通过动物实验和临床研究,将血清mi RNA let-7a与Ki-67等指标相比较,探索肺癌患者血清mi RNA let-7a对放疗中肿瘤加速再增殖的预测和预后价值。从而据此在放疗过程中及时调整放疗计划,提高肺癌患者的治疗疗效并改善预后。方法建立人肺腺癌A549细胞系荷瘤鼠模型,留取外周血标本,并给予~(18)F-FLT PET/CT扫描;显像后,取6只小鼠处死,留取肿瘤组织标本,检测血清和组织mi RNA let-7a表达并分析~(18)F-FLT PET/CT增殖指标,分析它们和Ki-67增殖指数的相关性。剩余A549细胞系荷瘤鼠随机分为3个亚组,分别给予低、中、高剂量照射;照射后留取血清和肿瘤组织标本;分析放疗前、中、后血清和组织let-7a转录水平和Ki-67指数等参数的相关性。入组初治不可手术的局部晚期或晚期肺癌病例,所有患者均需病理证实,使用常规分割放射治疗。治疗前留取血清标本和肺癌组织活检标本;使用QPCR方法检测组织及血清let-7转录水平,同时使用免疫组织化学方法检测肿瘤组织Ki-67指数。分析不同期别及不同病理类型患者组织和血清mi RNA let-7a的表达及其与Ki-67指数的相关性。入组Ⅲa-IV期不可手术初治肺癌患者,选择符合同步放化疗或单纯放疗标准的患者。治疗前留取肺癌患者活检标本和血清标本,然后行同步放化疗或单纯放疗。放疗前及放疗期间每周分别留取患者血清标本,根据循环let-7a转录水平研究肺癌患者放疗过程中加速再增殖的触发时间。结果A549肺腺癌细胞系荷瘤鼠模型中,放疗前血清let-7a和组织let-7a转录水平呈显著相关(P=0.013)。放疗前血清let-7a与~(18)F-FLT摄取值呈负相关(P=0.039)。放疗前血清let-7a和组织let-7a转录水平均与小鼠肿瘤组织的Ki-67指数呈现较强的负相关性(P=0.045,0.018)。放疗5次、10次、15次时,荷瘤鼠的血清和组织let-7a转录水平呈显著相关(P=0.015,0.030,0.046)。放疗5次、10次、15次时,荷瘤鼠血清let-7a转录水平均与相应时期小鼠肿瘤组织的Ki-67显著相关(P=0.037,0.044,0.034);组织let-7a转录水平均与相应时期组织Ki-67显著相关(P=0.026,0.047,0.039)。临床研究共入组病例42例。42例患者治疗前血清let-7a转录水平在0.02到36.28之间,中位值1.99,均值4.39。患者治疗前血清let-7a与组织Ki-67呈显著相关(P0.001)。组织Ki-67≥60%和组织Ki-6760%的患者,其let-7a转录水平分别为1.34和7.56(P=0.006)。鳞癌、腺癌、小细胞癌患者的let-7a转录水平分别为4.00、7.04、1.19。独立样本t检验发现,鳞癌和小细胞癌(P=0.031)、腺癌和小细胞癌(P=0.049)的let-7a转录水平均存在显著性差异,但腺癌和鳞癌(P=0.349)之间无显著性差异。低分化癌和未分化癌的let-7a转录水平分别为3.48和1.19(P=0.005)。治疗前血清let-7a与疾病分期(P=0.548)和近期疗效(P=0.094)无明显相关。全组患者1年总生存率为57.1%。使用ROC曲线确定let-7a转录水平预测生存的最佳界值为1.3(曲线下面积为0.748)。Let-7a转录水平1.3的患者其总生存率低于let-7a转录水平≥1.3的患者(P=0.005)。对存活与死亡两组患者的let-7a转录水平进行比较,结果显示,存活与死亡两组患者的let-7转录水平分别为6.35和1.78(P=0.017),两组患者的let-7转录水平差异达到统计学意义。对于放疗前血清let-7a表达水平相对较低的患者,放疗3周以内患者的血清let-7a表达水平逐渐上升。放疗3周以后,let-7a表达水平逐渐下降。在放疗第6周时,let-7a表达水平恢复到相对较低的水平。放疗前、放疗1-6周的let-7a平均表达水平分别为0.94、2.18、3.93、1.77、2.62、2.25、1.43。而对于放疗前血清let-7a表达水平较高的患者,其表达水平在放疗3周以内患者的血清let-7a表达水平逐渐下降,而在放疗3周至放疗5周时稍有上升,之后又有所下降。放疗前、放疗1-6周的let-7a平均水平分别为7.42、1.80、0.44、0.79、1.77、1.97、1.53。结论放疗前、中、后的血清和组织let-7a转录水平与肿瘤组织Ki-67显著相关,血清let-7a能够较为可靠地反映肺癌患者体内肿瘤的增殖情况。肺癌患者血清let-7a转录水平能够较为准确地预测肺癌患者的预后。放疗前let-7a较低的肺癌患者在放疗开始3周以内肿瘤细胞的增殖水平有所下降,此后开始出现加速再增殖;放疗前let-7a较高的患者,肿瘤加速增殖的出现时间可能较早。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

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本文编号：1567022