二甲双胍对结直肠肿瘤预防作用的研究

发布时间：2018-03-09 07:24

  本文选题：异常隐窝病灶　切入点：结直肠息肉　出处：《第二军医大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景:结直肠癌发病率逐年增长;而异常隐窝病灶(aberrant crypt foci,ACF)及腺瘤样息肉被认为是结直肠癌的癌前病变。对ACF及腺瘤的化学预防研究越来越多,特别是COX-2抑制剂方面,而较多的回顾性研究显示二甲双胍对结直肠癌有一定的预防作用。本文通过动物实验和临床研究,对二甲双胍预防ACF及腺瘤样息肉进行前瞻性的对照研究。第一部分二甲双胍对小鼠结直肠异常隐窝病灶的预防作用目的:探讨二甲双胍对氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)诱导的小鼠结直肠异常隐窝病灶(ACF)的预防作用,并与塞来昔布进行比较。方法:60只6周龄BALB/c雌性小鼠随机分为对照组、二甲双胍组、塞来昔布组3组,适应1周后分别予腹腔注射AOM(10mg/kg),每周1次,连续2周;同时对照组、二甲双胍组、塞来昔布组小鼠分别予生理盐水(0.5ml/只)、二甲双胍250mg/kg/d、塞来昔布20mg/kg/d灌胃处理。每周监测小鼠体重变化。6周后处死小鼠并分离结直肠组织,美蓝染色后计数每只小鼠结直肠ACF和畸变隐窝(aberrant crypt,AC)的个数。应用PCNA免疫组化染色及TUNEL染色法检测病变组织的增殖及凋亡的情况;另外,检测小鼠空腹血糖、空腹胰岛素以评估小鼠胰岛素抵抗的状态。结果:3组小鼠体重随周龄增加均呈现增长趋势,药物干预后3组小鼠体重均无显著差异(P0.05)。对照组小鼠结直肠ACF及AC数量分别为9.25±0.78、27.45±2.56;二甲双胍组小鼠ACF及AC数量分别为3.75±0.46、8.54±0.68;塞来昔布组小鼠ACF及AC数量分别为5.46±0.78、14.23±1.52。与对照组相比,二甲双胍组、塞来昔布组小鼠ACF及AC均显著减少(P0.05);而二甲双胍组又显著少于塞来昔布组(P0.05)。二甲双胍组和塞来昔布组的增殖指数(PI)分别为26.20±1.38和36.40±2.24,明显低于对照组的55.20±2.15(P0.05),且二甲双胍组低于塞来昔布组(P0.05);二甲双胍组和塞来昔布组的凋亡指数(AI)为7.80±1.14和7.20±1.25,明显高于对照组5.30±1.45(P0.05);另外,二甲双胍组、塞来昔布组、对照组的小鼠空腹血糖及胰岛素抵抗指数均无明显差异(P0.05)。结论:二甲双胍、塞来昔布可明显抑制acf形成;其机制可能与抑制细胞增殖及促进细胞凋亡有关;而且,二甲双胍的作用优于塞来昔布。第二部分二甲双胍对小鼠结直肠息肉的预防作用目的:评价二甲双胍对氧化偶氮甲烷(aom)诱导的小鼠结直肠息肉的预防作用,并与塞来昔布进行比较。方法:75只6周龄balb/c雌性小鼠随机分为对照组、二甲双胍组、塞来昔布组3组,适应1周后分别予腹腔注射aom(10mg/kg),每周1次,连续6周;同时对照组予生理盐水(0.5ml/只)灌胃处理;二甲双胍组、塞来昔布组分别予二甲双胍250mg/kg/d、塞来昔布20mg/kg/d灌胃处理。30周后取出小鼠结直肠记录小鼠结直肠有无息肉发生及发生数目、大小,通过pcna免疫组化染色及tunel染色检测息肉组织的增殖及凋亡的情况;另外,检测小鼠胰岛素的抵抗状态以评估二甲双胍的间接作用。结果:二甲双胍组小鼠息肉数量为1.82±0.86个,塞来昔布组小鼠息肉数量为3.00±0.93个,均较对照组的4.43±1.02个少(p0.05);而二甲双胍组息肉大小为1.72±0.53mm,塞来昔布组息肉大小为2.08±0.84mm,也均比对照组的2.48±0.76mm小(p0.05);相较于塞来昔布组,二甲双胍组可更加显著地减少aom诱导的息肉的数量(p0.05),但两组间息肉大小并没有显著差异(p0.05);对照组增殖指数(pi)为68.35±5.23,高于二甲双胍组和塞来昔布组的36.89±3.76和45.78±5.12(p0.05),且二甲双胍组显著低于塞来昔布组(p0.05);对照组凋亡指数(ai)为3.75±1.17,低于二甲双胍组和塞来昔布组组的6.45±1.35和5.95±1.43(p0.05);另外,经二甲双胍、塞来昔布治疗后的小鼠胰岛素抵抗指数与对照组相比未出现明显的改变(p0.05)。结论:二甲双胍、塞来昔布均对aom诱导的小鼠结直肠息肉具有预防作用,且二甲双胍的预防作用更显著,预防效果更稳定。第三部分二甲双胍对于非糖尿病患者异常隐窝病灶抑制作用的研究目的:探讨二甲双胍对异常隐窝病灶的作用及其可能机制,并与塞来昔布进行比较。方法:将2015年4月至2015年11月在我院消化内镜中心检查的105例非糖尿病的异常隐窝病灶患者随机平均分成三组,二甲双胍组口服二甲双胍500mg bid,塞来昔布组口服塞来昔布200mg bid,对照组不服用二甲双胍及塞来昔布治疗。在治疗前及治疗后3个月分别在肠镜下检测各组直肠异常隐窝病灶的个数,并予检测正常直肠粘膜的腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monnophophate activated protein kinase,AMPK)、哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)的RNA表达水平及应用增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)免疫组化检测其增殖情况;另外在治疗前、后监测患者的体重、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)、血中的空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平。结果:二甲双胍组、塞来昔布组的ACF分别从治疗前7.43±5.31、7.94±5.85减少至4.72±4.09、5.46±4.02,差异具有统计学意义(P0.05)。而对照组的ACF个数在治疗前后无明显差异(P0.05)。相对于塞来昔布组,二甲双胍组对于ACF的抑制作用更明显(P0.05)。对照组的增殖指数(Proliferation index,PI)在治疗前后均无明显改变,而二甲双胍组、塞来昔布组的增殖指数在治疗后均有下降,差异具有统计学意义(P0.05)。二甲双胍组相对于对照组、塞来昔布组,能够提高AMPK的RNA表达水平,降低mTOR的RNA表达水平(P0.05)。另外,三组在体重、BMI、血中的空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯水平均无明显差异(P0.05)。结论:二甲双胍对于非糖尿病患者的直肠异常隐窝病灶具有抑制作用,其机制可能与AMPK-mTOR信号通路有关,且二甲双胍的作用明显优于塞来昔布。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34

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本文编号：1587532