c-Abl激酶通过促进CRL4泛素连接酶招募DDA1蛋白增强来那度胺的骨髓瘤细胞毒性

发布时间：2018-04-02 17:06

本文选题：c-Ab1激酶　切入点：CRL4泛素连接酶　出处：《浙江大学》2017年博士论文

【摘要】：Cullin-Ring泛素连接酶4(CRL4)是一类由Cullin4,DDB1和RBX等诸多蛋白组成的蛋白复合体。CRL4泛素连接酶通过泛素化一系列蛋白底物来调节细胞周期,DNA损伤修复和染色体复制等重要的生理过程。同时,CRL4泛素连接酶也可以被病毒相关蛋白或者沙利度胺及其衍生物(来那度胺,泊马度胺)所利用,进而泛素化并降解宿主细胞的相关蛋白。在多发性骨髓瘤细胞中,来那度胺可以利用CRL4cRBN泛素连接酶来泛素化降解对于细胞存活至关重要的两个转录因子IKZF1和IKZF3蛋白,最终导致骨髓瘤细胞毒性。此课题中我们发现,c-Ab1非受体酪氨酸激酶可以磷酸化DDB1第316位的酪氨酸,进而促进了具有调节功能的小蛋白DDA1被招募到CRL4复合体中,最终导致CRL4底物的泛素化增强。我们用小分子抑制剂或者基因敲除的方法去干扰Ab1-DDB1-DDA1通路可以减弱CRL4底物的泛素化。其中,在来那度胺处理的多发性骨髓瘤细胞中干扰Ab1-DDB1-DDA1通路可以减弱IKZF1和IKZF3蛋白的泛素化降解。我们的研究发现,最近被批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物帕比司他(panobinostat,或者LBH589)和地塞米松(dexamethasone)可以激活c-Ab1,从而增强了来那度胺所诱导的CRL4的两个底物IKZF1和IKZF3的泛素化降解。因此,我们的研究为帕比司他或地塞米松与来那度胺联合治疗多发性骨髓瘤提供了理论依据。
[Abstract]:In this study , we have found that c - Ab1 non - receptor tyrosine kinase can phosphorylate the tyrosine at position 316 of the cell cycle , DNA damage repair and chromosomal replication . In the case of multiple myeloma cells , it can reduce the ubiquitination of IKZF1 and IKZF3 protein .

【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R733.3

【参考文献】