还原响应性聚氨基酸载阿霉素胶束对骨肉瘤的靶向杀伤作用

发布时间：2018-05-31 08:50

  本文选题：骨肉瘤 + 纳米载药体系　； 参考：《南京医科大学》2017年博士论文

【摘要】：背景:骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤,占原发骨恶性肿瘤,首位好发于青少年。随着新辅助化疗及放疗等辅助治疗在骨肉瘤中的应用,骨肉瘤的5年生存率从1970年的不足200%到现在的600%～70%。手术切除联合化疗或放疗是目前治疗骨肉瘤的有效手段,但手术创伤大,化疗药靶向性差、间叶组织肿瘤不敏感等原因,导致治疗后高复发转移率。尽管大量国际研究机构进行了诸多研究,近30年来骨肉瘤患者的生存率仍未见明显提高。化疗耐药后复发转移是其预后不良的主要原因。阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤仍为目前临床上治疗骨肉瘤的化疗药物,其他还有异环磷酰胺、长春新碱等毒副作用相对较小的药物。虽然化疗在骨肉瘤的治疗中具有举足轻重的地位,但总体有效率仅60%左右,其较大的全身毒性、较差的靶向性及较普遍的原发或继发耐药等问题严重制约着化疗在骨肉瘤治疗中的应用与发展。纳米载体药物是根据肿瘤组织特性而设计,实现药物在靶组织定点释放或激活,提高局部药物浓度,减少非靶组织的药物分布,很好地解决了普通化疗药物肿瘤靶向性差、全身毒副作用高等问题。但纳米载体化疗药在骨肉瘤中的应用还少有报道。目的:骨肉瘤全身治疗的低响应率及耐药后的复发转移是现在其预后不良的主要原因。因此,我们亟需寻找能有效全身控制骨肉瘤的治疗方案。探索纳米载药阿霉素对骨肉瘤的杀伤作用,特别是靶向杀伤作用和机制,有可能为改善骨肉瘤预后提供新的思路。本课题主要从以下几个方面进行研究:(1)设计靶向骨肉瘤组织的纳米还原响应性聚氨基酸载阿霉素胶束(mPEG-b-PtBMLC-DOX,简写mPEG-DOX)载药体系;(2)验证mPEG-DOX体内外对骨肉瘤的靶向吸收作用及机制;(3)验证mPEG-DOX对骨肉瘤的靶向杀伤作用及机制。方法:基于肿瘤细胞与正常细胞氧化还原差异,利用还原响应性聚氨基酸胶束,合成载阿霉素纳米体系,在骨肉瘤细胞株143B上利用流式细胞仪检测普通阿霉素与纳米阿霉素载体在不同氧化还原条件下的体外吸收差异;CCK8检测其体外抗肿瘤差异;建立胫骨原位肿瘤模型,利用小动物活体成像检测纳米阿霉素载体在小鼠体内的组织器官分布差异及体内抗肿瘤差异。结果:纳米阿霉素与普通阿霉素在正常体外培养的143B细胞中吸收及肿瘤抑制效果没有差异;而在高还原性条件下,纳米阿霉素在143B细胞中吸收增多,抗肿瘤作用增强,在低还原性条件下,纳米阿霉素在143B细胞中吸收减少,抗肿瘤作用减弱,而普通阿霉素在两种条件下吸收及抗肿瘤作用都没有改变。在小鼠胫骨原位骨肉瘤模型中,纳米阿霉素在肿瘤组织中分布增多,抗肿瘤作用增强。结论:本文设计合成了一种新型氧化还原响应载阿霉素纳米胶束,并在体内外骨肉瘤模型中证实了其具有较好的肿瘤靶向特性和抗肿瘤活性。其为改善骨肉瘤化疗方案提供了新思路。
[Abstract]:BACKGROUND : Osteosarcoma ( OS ) is a kind of malignant tumor originating from mesenchymal tissue , which accounts for the primary malignant tumor of primary bone . The 5 - year survival rate of osteosarcoma is less than 200 % 锝，

本文编号：1959032