可手术的原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床及病理分析研究

发布时间：2018-06-14 16:27

  本文选题：原发性肺淋巴上皮瘤样癌 + 肺癌　； 参考：《南方医科大学》2016年博士论文

【摘要】：目的：肺癌(Lung Cancer)威胁人类健康的常见恶性肿瘤,全球肺癌的发病率及死亡率呈现持续上升的趋势,据报道,2002年全世界的肺癌新发病例约为135万,死亡病例118万,居世界恶性肿瘤发病及死亡之首,在男性肿瘤发病率中居第一位,女性恶性肿瘤发病率中居第二位。从组织病理学和生物学的角度看,肺癌是由高度异质性但又密切相关的一组新生物构成的疾病,可能涉及多条癌前通路。通常根据肺癌的病例类型,可以将其分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)及小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)两类,鳞癌、腺癌及大细胞癌等都属于非小细胞肺癌,占所有肺癌的80%-85%,并且非小细胞肺癌早期诊断率较低,约85%的患者诊断时均已发展为中晚期,手术治疗效果不理想,5年生存率较低。根据2004-2005年第三次死因抽样回顾调查,全国肺癌死亡率升至30.83/10万,其中男性肺癌死亡率为41.34/10万,女性为19.84/10万,已跃居于癌症死亡顺位的首位,占恶性肿瘤死亡的四分之一。淋巴上皮瘤样癌(Lymphoepithelioma-like Carcinoma,LELC)属罕见的恶性肿瘤,多来源于鼻咽部,少数来源于前肠起源的器官,如涎腺、胃、肺和口腔等。LELC在组织病理学上虽属罕见的未分化癌亚型,但其具有发病率低、对化疗药物敏感、转移率低等特点,又区别于其他类型肿瘤疾病。原发性肺淋巴上皮瘤样肺癌是非小细胞肺癌的一种极其罕见的类型,在1987年由Begin首先报道。根据2004版WHO肺癌组织学类型分类,该病被归入肺大细胞癌的一个亚型;但更新的2015版WHO肺癌分类却将这一疾病分入了其他未分类癌之中,足见该肿瘤明显不同于其他类型肺癌的特殊性。淋巴上皮瘤样癌多起源于鼻咽部,是一种伴有明显淋巴细胞浸润的未分化癌,是由未分化癌细胞、丰富的淋巴间质和具有鳞癌细胞超微结构特征的细胞组成,许多前期的研究已经明确鼻咽淋巴上皮瘤样癌的发病与发展和Epstein-Barr病毒(EBV)有着密不可分的联系。而肺部原发性淋巴上皮瘤样癌自1987年首次被报道至今,文献报道的病例不足200例。已报道的病例主要为东南亚人群,包括中国东南沿海、台湾与香港等地区,相反,该病在高加索与其他人种的报道十分罕见。由于Epstein-Barr病毒具有明显的地域流行性,而且与原发性肺淋巴上皮瘤样癌的高发地区吻合,因此多个研究亦已表明EBV可能在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的发生与发展起着十分重要的作用,但这种作用或存在地域性,而且与该肿瘤的预后关系未明。在肺腺癌中,若存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变预示着酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)药物治疗有效。然而,对于原发性肺淋巴上皮瘤样癌的EGFR突变状态目前仍不明确。Chang等报道,有17.4%肺淋巴上皮瘤样癌的患者有EGFR基因突变；Tam等发现,EGFR突变在肺淋巴上皮瘤样癌中是少见的(1/11例阳性)。梁颖等的11例检测EGFR的肺淋巴上皮瘤样癌患者中,结果显示全都是野生型。刘乾文等的研究同样发现肺淋巴上皮瘤样癌肿瘤标本不存在EGFR突变。由于TKI疗效不确定,所以多学科综合治疗在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的治疗发挥了重要的作用,梁颖等的研究中发现,对于ⅢA期接受了根治性切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌,辅助化学治疗能提高患者的生存率(P0.05)。现有研究显示原发性肺淋巴上皮瘤样癌的预后较其他非小细胞肺癌的预后好。梁颖等报道的52例肺淋巴上皮瘤样癌的2年和5年总生存率分别是88%和62%；Sun YH等在对比46例经典大细胞肺癌,30例大细胞神经内分泌癌和18例肺淋巴上皮瘤样癌手术切除病例的生存分析时发现,3组5年无疾病生存率无明显差别,然而在总生存率方面,原发性肺淋巴上皮瘤样癌明显优于前两者。为了更好地研究分析原发性肺淋巴上皮瘤样癌的治疗效果和预后,最近一项研究对比了32例肺淋巴上皮瘤样癌患者与84例非肺淋巴上皮瘤样癌的非小细胞肺癌患者的治疗与效果,所有肺淋巴上皮瘤样癌均成功接受了外科切除,其中Ⅰ期病人12例,Ⅱ期病人8例,ⅢA期病人11例和Ⅳ期病人1例；同样对照组所有非小细胞肺癌患者亦接受了外科切除,其中Ⅰ期病人27例,Ⅱ期病人29例,Ⅲ期病人26例和Ⅳ期病人2例,相对晚期的患者接受术后辅助放射治疗和/或化学治疗。结果显示,原发性肺淋巴上皮瘤样癌组患者获得了更好的5年总生存率,尤其在Ⅱ期患者(62.5% vs.30.3%,P0.02)和Ⅲ/Ⅳ期患者(60.6% vs.21.4%,P0.05)中,而肿瘤复发与肿瘤坏死为预后不良的因素。在深入分析中还发现,对于肺淋巴上皮瘤样癌而言,在癌细胞周围富含CD8阳性的细胞毒T淋巴细胞和癌细胞中p53和cerebB-2低表达为其预后良好的指标。总体而言,由于肺淋巴上皮瘤样癌发病率较低,大宗病例的生存分析仍然较少。本研究旨在通过分析一组相对病例数较多的队列,了解这种特殊类型非小细胞肺癌的临床特征,影像学特点,生物学行为与手术预后等。研究方法：1,本研究希望通过回顾性分析39例于2009年1月至2013年12月在广州医科大学附属第一医院胸外科接受根治性外科治疗的原发性肺淋巴上皮瘤样癌,入选标准：(1)按2015版WHO肺癌分类标准,证实为肺淋巴上皮瘤样癌患者；(2)术前接受胸部CT扫描,脑CT或MR、腹部B超或CT排除脑、肝、肾上腺转移,骨痛患者行ECT检查排除骨转移：(3)辅助或新辅助放射治疗和/或化学治疗符合NCCN指南的标准；(4)患者所接受的手术治疗均以根治为目的；(5)病理确诊为原发性肺淋巴上皮瘤样癌,并通过鼻咽镜检查在治疗前或后排除鼻咽淋巴上皮瘤样癌；(6)术后随访至死亡或至少2年以上。入选者须符合以上全部条件。排除标准：(1)发病前5年内患其它恶性肿瘤者；(2)临床资料和/或随访资料不全者；(3)术后病理标本遗失缺乏者；(4)姑息性手术者,如支气管残端镜下见癌、术中置银夹标记、胸膜腔肿瘤播散等；(5)病理诊断混有其他类型非小细胞肺癌者。(6)首诊时已发生远处转移者。有以上其中一条予以排除。2,本研究旨在收集患者的临床资料和随访信息,分析与总结其临床特点(发病年龄、男女比例、与吸烟关系,临床症状等)、影像学资料(CT扫描与PET/CT显像的特征型成像)、病理特征(组织学特征、免疫组化、Epstein-Bar病毒编码的小RNA原位杂交和EGFR突变情况),以及预后分析(2年和3年的无疾病生存率),并通过多因素分析探索患者无疾病生存率与病理分期、肿瘤大小、淋巴结状况、年龄组(设定两组分别为50岁以下和50岁以上)、性别(男或女)、吸烟与否、有否接受辅助治疗等的关系。希望通过这一组样本量相对较大的队列研究,较全面地了解原发性肺淋巴上皮瘤样癌这一罕见非小细胞肺癌亚型的临床病理特点,为下一步针对其基础与临床的研究打下坚实基础。结果：1,对39例原发性肺淋巴结上皮瘤样癌患者的基本资料进行总结,研究的数据显示,原发性肺淋巴上皮瘤样癌患者的中位发病年龄为47岁(范围36岁至81岁),女性患者略多于男性患者(24例vs.15例),而且非吸烟者更多见,占本组患者的82.1%。在临床症状方面,病人首诊时最常见的症状为咳嗽(35.9%),第二常见症状为咯血(15.4%),但最多见的是无症状的患者,仅于常规体检发现肺肿物(41.0%)。2,影像学特征：(1)CT扫描特征：外周型病灶比中央型病灶稍多(22例vs.17例),肿瘤平均直径为4.27厘米,肿瘤边缘呈分叶状有28例(71.8%),而肿瘤边缘现毛刺征的有15例(38.4%),分叶征与毛刺征都存在的病例有4例(10.3%)。多数肿瘤的边界都是清晰的(64.1%),但无假包膜的形成。造影剂增强CT扫描后,肿瘤内部呈均匀性强化的有26例(66.7%),不均匀强化的有13例(33.3%),而其中有1例不均匀强化伴有小空洞形成。24例的肺部病灶显示出脏层胸膜的牵引,提示或许存在胸膜侵犯(61.5%)；另外有11例的肿瘤在CT上显示包绕临近的肺内血管和/或支气管,提示或许存在血管和/或支气管的侵犯(28.2%),但仅有1例患者出现明显阻塞性肺炎(2.6%)。(2) PET/CT特征：原发性肺淋巴上皮瘤样癌的PET/CT成像与其他类型的非小细胞肺癌相比并没有特异性,11例肺部病灶均显示18F-脱氧葡萄糖的高代谢,平均SUVmax值为3.13±0.36,其中SUVmax值3.0有9例,SUVmax值3.0有2例。3,病理特点：39例原发性肺淋巴上皮瘤样癌肿块,肉眼观肿物大多呈圆形或类圆形的单结节,无包膜,境界欠清,切面灰黄或灰红色,质地中等或稍软,部分伴有坏死或出血。镜下观察：多数病例为典型的淋巴上皮瘤样癌,组织学上与鼻咽未分化癌的泡状核细胞癌亚型相似,镜下表现为肿瘤细胞体积较大,呈短梭形或多边形,表现巢状和合胞体状聚集分布,胞浆稍淡染,核体积比例高而现空泡状,核仁清楚,核分裂像为病理性且常见；肿瘤细胞间质内具有大量淋巴细胞浸润。可以发生灶性鳞状上皮分化,常排列在癌巢的周围,可是细胞间桥和细胞角化一般少见。偶尔标本可见癌细胞呈弥漫分布,需与淋巴瘤相鉴别,但局部区域有明显的癌巢形成,这一特点可用于鉴别淋巴瘤。丰富的淋巴细胞、浆细胞浸润细胞间质,淋巴滤泡偶尔可见。间质纤维组织可呈明显增生甚至胶原化。个别病例肿瘤间质存在异物巨细胞反应,可以表现为结核样肉芽肿。4,免疫组化检测显示：肿瘤细胞中阳性表达的指标包括：P63(34/34,100%)和CK5/6(23/23,100%)；相反肿瘤细胞中阴性表达更为多见的指标包括：CK7 (28/30,93.33%), CgA (28/31,90.32%), Syn (29/30,96.67%)和TTF1(30/36,83.33%)。9例患者的标本检测了Ki-67指标,全部呈阳性表达,但免疫染色的程度不相同,其中3例标本染色大于75%,2例标本染色仅有20%,其余4例标本的染色程度分别为50%,40%,15%和10%。5,本组研究的病例共有36例标本利用原位杂交方法检测了Epstein-Bar病毒编码的小RNA,全部标本的呈阳性结果,根据阳性信号分布不同,有核膜内型,核仁周围型,核膜内和核仁周围混合型,核内弥散型四种形式,但周围淋巴间质组织显示阴性信号。另外,一共有19例原发性肺淋巴上皮瘤样癌标本采用ARMS法检测了EGFR突变检测,结果显示全部肿瘤标本均为EGFR野生型,未见突变的情况。6,全组39例手术切除的原发性肺淋巴上皮瘤样癌6个月,12个月,24个月和36个月无疾病生存率分别为92%,82%,73%和73%。Kaplan-Meier法单因素生存分析显示病理分期(P=0.02)与淋巴结转移(P=0.017)是预后因素,但进一步Cox多因素分析则显示仅淋巴结转移为独立的预后因子(P=0.049)。结论：原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的病理特点非常明显的非小细胞肺癌。该肿瘤倾向于累及不吸烟的年轻患者,但在男性和女性患者中发病率相当。分子生物学研究发现肺淋巴上皮瘤样癌与EB病毒感染关系密切,但又不涉及表皮生长因子受体通路。早期病灶在接受根治性手术切除后预后良好,而区域淋巴结转移状态是其唯一独立的预后因子。由于该疾病罕见而病例数不足,更详尽的生物学特征和更合理的治疗方案需要进一步研究来明确。
[Abstract]:Objective : Lung cancer ( lung cancer ) is a common malignant tumor threatening human health . The incidence and mortality rate of lung cancer in the world is increasing continuously . In 2002 , the mortality rate of lung cancer in the world has been increased to 30.83 / 100000 . According to the classification of histological types of lung cancer of WHO in 2004 , the disease is classified into one subtype of lung cancer . However , it has been reported that EBV may play an important role in the occurrence and development of primary lung lymphoepithelioma .
Tam et al . found that EGFR mutations were rare ( 1 / 11 in 1 / 11 positive ) in lymphoid epithelial tumor - like carcinoma of the lung .
The survival analysis of 46 cases of non - small cell lung cancer , 30 cases of large - cell neuroendocrine carcinoma and 18 cases of lung lymph - epithelioma - like carcinoma showed no significant difference .
In the same control group , all non - small cell lung cancer patients received surgical resection , including 27 patients in stage 鈪，

本文编号：2018144