基于铕配合物的纳米复合物在癌症诊断与治疗中的应用

发布时间：2018-10-21 15:09

【摘要】：纳米医学简单的理解就是纳米级别的材料在生物医学中应用,它在癌症的诊断与治疗中具有广阔的应用前景。最近在纳米技术和生物技术领域的进步促进了纳米医学的发展。纳米医学发展的最初目的是设计一类具有靶向性输运成像造影剂或治疗药物的纳米载体。然而由于纳米材料的多功能性、大比表面积、结构多样性及长的血液循环时间等特性,纳米医学已成为个体化医疗中的一个重要研究领域。纳米医学包括多模式成像与诊断,这是一项前沿技术,它能使纳米颗粒的优势最大化。因为每个成像模式都有其优缺点,多功能纳米粒子颗粒可以将一些具有不同属性的造影剂整合在一起,这样可以通过多模式成像的协同作用达到精确和快速诊断疾病的目的。在多模式成像中,光学成像在生物化学及分子生物学中是一门及其重要的成像技术。它可以用来研究各种生物标本,从细胞到组织样本,甚至是活体样本;而且它还涵盖了所有不同尺寸的生物样本,从亚微米级的病毒和细菌到宏观的活体动物。因此光学成像为研究组织在亚细胞分辨率下的形态学特征提供了一个强大的可视化工具。然而,由于传统的光学成像造影剂其较差的光学性能,这严重阻碍了光学成像在治疗诊断学中应用。镧系配合物掺杂的纳米复合物是一类新型成像造影剂,并在生物成像应用中具有广阔应用前景。其中镧系元素具有自发荧光的性质,其自发光性质是由镧系元素的[Xe]5s25p6电子结构中的4fn电子轨道内的f-f电子跃迁所产生的,这种自发荧光具有其独特的荧光性质使镧系元素成为一类独特的光学成像造影剂,并逐一解决了当前有机染料造影剂的局限性。首先由于外层5s和5p轨道的屏蔽,4f轨道不直接参与化学键的键合,因此镧系元素的发射波长几乎不受周围环境及配位场的影响,从而得到尖锐的线状发射光谱。其次,按照跃迁选律f-f电子跃迁是禁阻的,所以镧系元素展现出长的荧光寿命。这一属性可以让发光镧系元素用于时间门或时间分辨的细胞、活体成像。而且这种方法通过消除散射和短暂的自发荧光能大幅提高信噪比。最后,由于f-f电子跃迁位于屏蔽的4f轨道,所以不同的三价镧系离子对镧系配合物的化学性质的影响微乎其微,这样镧系配合物可以用于多通道的比率或者多模式探针。此外,在镧系配合物中,由于镧系元素与多齿配体的螯合,从而大大降低了自由镧系离子的毒性。然而,考虑到镧系配合物在生理条件下可能会分解,我们设计利用苯基改性的介孔二氧化硅包纳米粒子通过强的π-π堆积和疏水作用在介孔孔道内封装镧系配合物,这种有机改性的介孔孔道能保护镧系配合物不受生理环境的影响和避免镧系配合物的泄露。本论文主要分为四个部分:第一章:简要论述了基于镧系配合物的纳米复合物在癌症诊断与治疗中的应用。第二章:基于铕配合物的多功能纳米复合物的设计并用于实时监测药物释放及药物作用行为。在这部分内容中,基于镧系离子可交换的和可扩展的配位层以及其光致发光(pl)强度对周围配位环境的敏感性等特点,我们首次提出了药物配位的概念及利用镧系配合物的荧光发射强度来实时监测药物释放行为。我们选用苯基改性的介孔二氧化硅包覆的磁性纳米粒子(m-phmsns)作为基质材料,再通过强的π-π堆积和疏水作用负载铕的三元配合物。当药物分子通过配位作用进入孔道内后,通过药物分子与铕离子的配位作用阻断铕配合物与基质材料间的能量传递而使铕配合物的荧光发射大幅增强。而当药物释放后,这个能量传递过程恢复从而实现实时监测药物释放的功能。并且,纳米复合物中的fe3o4核赋予了纳米材料能通过原子分辨率的tem精确定位药物作用位点和探讨药物作用机理的功能。因此,我们设计的这种纳米复合物可以用于临床中在线实时监测病变组织的药物浓度及药物作用行为。第三章:基于铕配合物的多功能纳米复合物用于多模式的协同监测及治疗。对于癌症的精准医疗来说,基于一个单一的平台来实现对癌症的易操作、高性能的协同诊断与治疗仍然极具挑战性。我们通过利用双光子敏化的铕配合物与金纳米三角间的荧光共振能量转移,首次将光诱导的药物释放、温度和荧光信号双模式检测药物释放以及协同的光热/化疗等多种功能成功地整合到一个纳米复合物内,并且能在同一近红外波长下实现这些功能。这种巧妙的和容易应用的策略可以用于设计新一代诊疗一体化纳米复合物,并且使这种纳米复合物具有可控的协同治疗及实时监测药物释放的功能,为未来精准医疗的发展提供了新的思路。第四章:近红外及h2o2触发的多功能纳米复合物用于高效及选择性针对缺氧肿瘤细胞的协同光热及光动力学治疗。光动力学治疗仍然面临着肿瘤选择性差、低氧导致的耐药性和常见光敏剂的局限性等问题。在这部分工作中,我们设计和构建了一种巧妙的近红外及h2o2触发的、细胞特异性和产生氧气的纳米复合物,这种纳米复合物能在同一近红外波长照射下实现高效的协同光热和光动力学治疗。这种获得的纳米复合物能通过将深入渗透的近红外光转换为可见光激发光敏剂分子(亚甲基蓝)高效的产生单线态氧;这一过程是通过双光子敏化的铕配合物与亚甲基蓝分子间的荧光共振能量转移过程实现的。而且,一旦这种纳米复合物选择性的与αvβ3整合素过度表达的肿瘤细胞相结合,纳米复合物上的过氧化氢酶壳层就能与内源性H2O2接触从而产生大量的氧气。因此,这种纳米复合物在光动力学治疗过程中具有自给自足的产氧能力,进一步克服了低氧导致的耐药性。总之,这种设计思路为未来设计和制造巧妙的具有协同作用的光热和光动力学治疗以及对缺氧癌细胞更为精确和有效的治疗提供了新的窗口和新的方向。
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【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5;O641.4
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本文编号：2285478