含BODIPY纳米金属有机框架颗粒用于肝癌CT造影剂的研究

发布时间：2018-11-12 10:16

【摘要】：肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人民群众的健康。当前,虽然随着诊疗技术手段的变革,肝癌患者总体生存期有了一定的提高,但其仍具有较高的癌症相关性死亡率,肝癌防治形式仍然十分严峻。计算机断层扫描技术(CT)因其高空间、高密度分辨率和深层组织穿透强的特点已经成为临床肝癌诊断一种重要工具。然而由于临近组织器官密度的相似使单纯CT成像难以清晰区分正常组织和病变组织。造影剂的使用成为一种必然需要。传统CT造影剂为小分子碘化芳香族药物,其快速肾清除率、非特异性分布以及毒副作用等缺陷严重限制其临床应用。采用纳米有机金属框架载体作为碘化物的载体,可以有效增加CT成像的靶向性及成像效果,并可降低药物用量及药物的毒副作用。纳米有机金属框架造影剂为恶性肿瘤的靶向诊断提供了新的机遇与思路。目的:本研究应用溶剂辅助配体交换技术制备含BODIPY纳米有机金属框架颗粒(UiO-PDT)。通过人源Hep G2细胞MTT实验、血液相容性实验以及昆明小鼠体内毒性试验验证UiO-PDT纳米颗粒生物相容性。应用鼠源肝癌细胞Walk 256建立SD大鼠原位肝癌模型,通过药物体外CT成像、体内肝癌CT成像以及与传统小分子CT造影剂泛影葡胺肝癌成像对比分析探讨含BODIPY纳米有机金属框架颗粒(UiO-PDT)用于肝癌CT成像对比剂的可行性及优良的成像效果。方法:(1)通过溶剂辅助配体交换技术将二碘代氟硼二甲川吡咯(I2-BDP)交换入锆基纳米配位聚合物体(UiO-66)得到含BODIPY纳米金属有机框架颗粒(UiO-PDT)。通过1H NMR、TEM、SEM、PXRD、UV-vis光谱和Micro CT测定纳米金属有机框架颗粒的理化性质并对其在体外环境中CT成像效果进行检测;(2)以人源肝癌细胞Hep G2为细胞实验对象,通过MTT法检测纳米药物在体外环境中的细胞相容性;通过血液相容性实验以及动物体内生物相容性相关实验验证UiO-PDT的生物安全性;(3)建立SD大鼠原位肝癌模型,通过尾静脉注射途径,总体评估UiO-PDT纳米晶体在肝癌增强成像效果以及成像图像变化规律。(4)对比小分子CT造影剂泛影葡胺在SD大鼠原位肝癌模型体内CT成像效果,分析UiO-PDT纳米颗粒用于肝癌CT造影剂的优势结果:(1)本研究成功合成制备了锆基纳米配位聚合物体(UiO-66),并成功将I2-BDP装载其中后得到UiO-PDT,其合成方法溶剂辅助配体交换反应,较其它纳米合成方法简便且易放大。在TEM和SEM下观察UiO-PDT均为正八面体结构,其粒径大小约为70nm。PXRD和UV-vis光谱结果间接显示晶体结构稳定性以及组成部分的化学成分及其自身结构相对完整性。在Micro CT下UiO-PDT纳米颗粒呈现出良好的浓度-CT值线性关系,为其用于CT造影剂的进一步研究奠定基础。(2)在本研究中,通过细胞学实验(细胞MTT毒性试验)、血液相容性实验(溶血实验和血浆凝血实验)、血液学分析(血常规和血生化指标)、体重变化曲线、组织病理学分析等结果证实UiO-PDT具有良好的生物相容性,为进一步临床转化应用提供良好生物学基础。(3)在本研究中,成功建立SD大鼠原位肝癌模型,UiO-PDT在SD大鼠原位肝癌模型体内CT成像结果UiO-PDT除了显著延长了其在体内的循环时间外,其在肝癌组织出的靶向聚集以及成像清晰度也获得令人满意的结果,证实其作为肝癌CT造影剂的设想是可行的,且具有广阔的开发应用前景。(4)通过对比小分子CT造影剂泛影葡胺在SD大鼠原位肝癌模型体内CT成像效果,UiO-PDT在体内的循环时间以及肿瘤部位显像时间显著增加;在相同碘含量的前提下,UiO-PDT的肝癌部位增强显像效果更好。结论:(1)在本研究中,成功设计并合成一种新型的纳米CT造影剂:含BODIPY纳米金属有机框架颗粒UiO-PDT。(2)UiO-PDT纳米颗粒具有良好的生物相容性,为其进一步临床应用研究奠定了坚实的基础。(3)与传统小分子造影剂相比,UiO-PDT具有更长的体内循环时间和肝癌CT增强显像时间以及更佳的肝癌CT增强显像效果,表明UiO-PDT作为肝癌CT造影剂的可行性以及具有良好的应用前景。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.7

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本文编号：2326822