肿瘤微环境中免疫与炎症的调节

  本文关键词：肿瘤微环境中免疫与炎症的调节，由笔耕文化传播整理发布。

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2012年4月，19（2）中国肿瘤生物治疗杂志，

本世纪新千年伊始之际，基于肿瘤细胞内信号的

Hanahan和Weinberg两位教授在他们著名的变化，

“Thehallmarksofcancer”一文中，从生长信号、凋亡信号、复制潜能和侵袭转移信号等方面高度概括出恶强调肿瘤细胞在肿瘤发生中的核性肿瘤的六大特征，

［1］

正如一颗种子离开合适的土壤就不心地位。然而，

能发芽一样，肿瘤的发生、发展不仅取决于肿瘤细胞

本身，而且还取决于肿瘤细胞赖以生存的土壤，即肿瘤微环境（tumormicroenvironment）。10年之后，Weinberg和Hanahan又在Cell杂志上发表题为

［2］

“Hallmarksofcancer：Thenextgeneration”的综述，

和转移

。为了更好地剖析肿瘤微环境，可将肿瘤微

、炎症微环境、迁移

［6］

。本文将就肿瘤微环境。1

肿瘤微环境中免疫和炎症的关系

尽管免疫和炎症均构成肿瘤微环境的基本特征，但两者的关系迄今为止仍十分模糊。推测在肿瘤发展的早期阶段，但在肿瘤的后期，。那么，如何解读？

MDSC是造血干细胞分化来源的不成熟的早期髓性

［7］

MDSC在瘤组织细胞。在MC26结肠癌小鼠模型中，

［8］

中的细胞比例可高达6%MDSC进一步提出肿瘤微环境是肿瘤的又一显著特征，凸显

肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的关键作用。肿瘤微环境是肿瘤细胞和相邻正常组织之间的部位，其组成包括细胞外基质、可溶性分子和肿瘤基。，一个基本问题是其

但对某些肿。尽管目前对此所知有限，质细胞

瘤而言：（1）肿瘤生长到1～2mm

时，乏氧开始产生，并导致促血管生成的因子大量表达，如；后者作用于周围的小血管，性，

使得血管内纤维蛋白原和其他凝血因子漏出，在组织因子的作用下，凝血酶将纤维蛋白原水解为纤维蛋白；（2）同时，纤溶系统亦被激活，，即活化的纤溶酶原激活因子将纤溶酶原水解为纤溶酶，后者则将纤维蛋白水解；（）管生成，，此即为。

肿瘤微环境一旦形成，众多免疫细胞，如T细胞、髓源抑制性细胞（myeloidderivedcell，MDSC）、B细胞等，巨噬细胞、肥大细胞、粒细胞、都被，构成肿瘤微环境主要基质细胞当然，一些非免疫细胞，如成纤维细胞，在肿瘤微环境中亦发挥重要作用。除了细胞因素外，主要包括细胞外基质分子，如胶原蛋白、纤黏连蛋白和层黏连蛋白；多种酶分子，如金属基质蛋白酶（ma-trixmetalloproteinase，MMP）；因子；其他蛋白因子，如热激蛋白和高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1）以及脂。肿瘤微环境中的细胞和分子处于一种

反映出肿瘤微环境进化的本质，而其动态变化过程，类介质等

MDSC、调节性T

细胞（regulatoryTcell，Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophage，TAM），以及大量炎性6、IL-10、TGF-MMP相关因子如IL-β、，共同促进肿瘤免疫逃逸、肿瘤的生长

［4-5］［3］

中重要地位。MDSCT其

（MDSC经Th1细胞因子激活后上调表达iNOS，诱导NO生成，从而抑制T细胞反应；（2）MDSC经Th2细胞因子活化后，上调表达精氨酸酶1，T细

［7］［9］

胞的活化。除此之外，笔者前期研究还证实诱导肿瘤特异性的TTreg，其机制依赖于IL-［10］

10和TGF-β。进一步研究发现，，

无论是人源性还是鼠源性，均高表达CCL2，而MDSC则表达其受体CCR2；利用CCR2基因敲除小鼠，证实MDSC受CCL2/CCR2作用，。MDSC用，然而更为基本的问题是，机体为什么要进化出这样一种机制？MDSC在肿瘤微环境中的真实意图是什么？对联想到了炎症。100多年前，德国医生RudolphVir-此，

chow。炎症inflammation的拉丁语含义是燃烧的火焰，这种熊熊大火不但烧死肿瘤，而且亦杀死机体自身。对此，机体必须”进化出灭火机制，事实上肿瘤的炎症被一词来形容，，但又能够使。因此，但面对熊熊大火，机体尚须募集。其他消防队员来扑火为了探讨Treg在肿瘤炎症中的作用，笔者建立了Treg长期清除的小鼠肿瘤模型，发现Treg的长期清除导致MDSC的进一步聚集，从而加速肿瘤的生长，其相关机

［11］

制涉及一类脂类介质即脂氧素lipoxinA4。脂氧素是“，被称为炎症的刹车”信

［12］

号Treg，而后者则促进MDSC的聚集。尽管Treg已被想当然地认为是肿瘤的

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