髓系来源抑制性细胞在多发性骨髓瘤患者中表达及临床意义

发布时间：2019-11-17 13:54

【摘要】：背景肿瘤的免疫逃逸机制是近年来肿瘤免疫学研究的热点领域。肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主的免疫监视,而具有负向免疫调控功能的抑制性细胞群体在宿主免疫应答的各个环节发挥重要作用。近年来,肿瘤诱导的抑制性细胞与肿瘤的发生发展已被广泛研究。而越来越多的证据表明,一群髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)与肿瘤进展关系十分密切,近年来在肿瘤学免疫学领域倍受关注。因此,探究MDSCs在肿瘤的发展、发展中的作用机制,可能有助于减弱MDSCs对宿主肿瘤微环境的抑制作用,为肿瘤的免疫治疗提供新思路和策略。多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞克隆增生性疾病,以溶骨性骨病,贫血,肾功能损害及高钙血症等为主要临床症状。尽管目前市场上一些新药如来那度胺,沙利度胺,硼替佐米等以及自体干细胞移植明显改善了MM的疗效。但是由于微小残留病(MRD)的存在,MM仍旧无法彻底治愈,而且部分患者终究会复发。免疫功能紊乱是MM患者的特征,可能有助于肿瘤的发生和进展。因此,提高患者抗肿瘤免疫应答可能是一个改善MM患者疗效的新方法。目的本课题选择MM患者为研究对象,分析MDSCs在MM患者和对照组的表达特点及差异;并将其与MM患者疗效相结合,探讨MDSCs作为MM患者疗效监测新指标的可行性及临床价值。从而进一步探讨MDSCs在MM发生和发展屮的作用,为MDSCs介导的免疫逃逸提供新的临床证据,从而为抗肿瘤免疫治疗提供新的治疗靶点。方法选取2013年3月~2014年6月安医大一附院和二附院血液科收治93例MM患者作为实验组,其中初诊患者41例、复发患者12例、缓解患者40例(CR 9例,VGPR 31例)。所有病例均按美国NCCN指南标准确诊。按照年龄、性别相匹配的原则,选取30例我院体检正常人作为对照组。本实验中,我们采用CD14+HLA-DR-/low作为MDSCs的免疫表型,探讨其在MM患者外周血和骨髓中与正常人水平差异,并且与MM患者临床资料,如年龄、分期、分组等进行相关性分析。其次,分析初诊MM患者经硼替佐米治疗前后MDSCs水平变化,可能为临床判断预后及临床疗效提供依据。进一步行体外实验,将MM细胞系与正常人外周血单个核细胞共培养,探讨MDSCs的可能来源。结果1.MM患者及正常人外周血中均存在MDSCs。初诊MM患者外周血和骨髓中MDSCs水平较正常人均明显升高,但MM患者不同免疫球蛋白亚型之间未见明显差异。2.MDSCs水平与MM患者疾病进展存在明显相关性。初诊和复发MM患者外周血及骨髓中MDSCs水平较缓解MM患者均明显升高。初诊MM患者中,Ⅲ期MM患者MDSCs水平较Ⅰ+Ⅱ患者水平明显升高;肾功能异常MM患者MDSCs水平明显高于肾功能正常MM患者;经BD方案治疗后,初诊MM患者外周血中MDSCs水平明显下降。3.初诊MM患者外周血Tregs细胞水平明显升高,但与MDSCs水平未见明显相关性。4.初诊和复发MM患者外周血IL-6水平较缓解MM患者和正常人明显升高,而精氨酸酶-1、IL-10、TGF-β水平未见明显差异。5.体外实验表明,MM肿瘤细胞能够诱导正常人外周血单个核细胞产生MDSCs且存在MDSCs自我增殖现象结论MDSCs在MM的发生、发展以及MM细胞在逃避宿主免疫监视以及抗肿瘤免疫应答中发挥着极其重要的作用。本研究证实了MDSCs在初诊MM患者中表达比例明显升高,并且与MM患者的疾病进展密切相关;另外,MDSCs还可以作为一个评价MM患者疗效的新指标。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.3

【参考文献】