慢性髓系白血病的临床和实验研究

发布时间：2020-02-21 19:03

【摘要】：本论文包括二部分:(一)尼洛替尼对伊马替尼疗效不满意的慢性髓系白血病的疗效研究;(二)伴不典型BCR-ABL融合基因亚型慢性髓系白血病的临床和实验研究。第一部分尼洛替尼对伊马替尼疗效不满意的慢性髓细胞白血病的疗效研究目的评估尼洛替尼(Nilot)对伊马替尼(IM)疗效不满意的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的分子生物学疗效,并对预后因素进行对比分析。方法2004年2月至2014年7月连续收治的一线IM疗效不满意更换N ilot的CML-CP患者89例。其中男性60例,女性29例。警告组34例,失败组55例。中位IM治疗病程19个月(2.7-88个月),中位Nilot治疗病程12.5个月(2.5-48.5个月)。根据酪氨酸激酶抑制剂(TKI)3个月的BCR-ABL基因的分子定量水平,IM期间获得的分子学、细胞遗传学疗效以及换药时机等的不同,应用SPSS17.0统计软件,采用Kaplan-Meier法进行MMR和MR4.0的比较分析,Logistic回归模型进行MMR和MR4.0的多因素分析,明确患者获得分子学疗效的影响因素。结果至随访截止,89例患者总的MMR率为48.3%,MR4.0率为27.0%。①在警告期换药比在失败期换药患者有更高的3年累计MMR率(3-MMR)(P=0.0012)和MR4.0率(3-MR4.0)(P=0.0630)。获得完全细胞遗传学缓解(CCy R)换药者比未获得的患者有更高的3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0006)。IM治疗3个月BCR-ABL水平IS≤10%比10%患者有更高的3-MMR(P=0.0001)和3-MR4.0(P=0.1459)。基线时BCR-ABLI S≤1%比1%患者有更高的3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0481)。更换Nilot后3个月时BCR-ABLIS≤10%比10%的患者3-MMR(P0.0001)及3-MR4.0(P=0.0008)显著提高。②IM期间获得CCy R,基线时BCR-ABLIS≤1%是获得更高MMR率的独立预后因素。IM期间获得CCy R是获得更高MR4.0率的独立预后因素。结论Nilot对IM疗效不满意的CML-CP患者有较好的疗效;在警告期、IM期间获得CCy R或基线时BCR-ABLI S≤1%的患者换药有更高比例的MMR和MR4.0。二线Nilot治疗3个月BCR-ABLIS10%的患者只有极少数患者获得MMR和MR4.0。第二部分伴不典型BCR-ABL融合基因亚型慢性髓系白血病的临床和实验研究目的探讨伴不典型BCR-ABL融合基因亚型e14a3、e13a3和e19a2型慢性髓性白血病(CML)的临床和实验室特点。方法对2004至2014年染色体核型分析有t(9;22)(q34;q11),荧光原位杂交(FISH)证实为BCR-ABL融合基因阳性,而常规实时定量PCR(RQ-PCR)检测常见BCR-ABL融合基因(b3a2、b2a2和e1a2)阴性的9例CML患者,重新设计引物进行PCR扩增,并将扩增产物测序,以明确不典型BCR-ABL融合基因类型。对BCR-ABL融合基因扩增产物进行突变检测。对患者的临床资料进行回顾性分析。结果9例患者核型均为t(9;22)(q34;q11),FISH检测其BCR-ABL融合基因均为阳性,PCR扩增产物经测序分析,其中5例为e14a3型,1例为e13a3型,3例为e19a2型。5例e14a3型CML患者中,男4例,女1例,中位年龄48岁,慢性期(CP)4例,加速期(AP)1例;1例e13a3型CML患者为男性,40岁,CML-CP;3例e19a2型患者2例为女性,1例男性,中位年龄44岁,均处于CML-CP,初诊PLT均大于1000×109/L。5例e14a3型CML患者中4例在羟基脲(Hu)或干扰素(IFN)治疗无效后进行了伊马替尼(IM)治疗,1例行造血干细胞移植(HSCT)。前4例患者中1例因有E255K型IM耐药突变而对IM耐药,改用达沙替尼后获完全细胞遗传学缓解(CCy R);1例在IM治疗获CCy R后3个月复发并急变,最终死亡;2例IM治疗后获CCy R,目前状态稳定,仍处于CCy R,尽管其中1例有I293T突变。行HSCT治疗患者目前处于CCy R。1例e13a3型CML确诊后于IM口服3个月后获得CCy R。3例e19a2型CML患者,1例Hu治疗后获得完全血液学反应,后改用IM治疗,很快获得CCy R;1例随访时间3个月,IM口服3个月但未监测融合基因及染色体;1例失访。结论伴不典型BCR-ABL融合基因亚型的CML发病率极低,TKI或HSCT都可以取得疗效,常规RQ-PCR可能漏检少见的不典型BCR-ABL融合基因亚型。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.72

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