ZEB1通过激活ATM调控乳腺癌化疗耐药的机制研究

发布时间：2020-02-23 10:19

【摘要】：化疗是乳腺癌治疗的重要手段,但是化疗过程中化疗耐药的产生往往导致乳腺癌治疗的失败,化疗耐药已经成为乳腺癌治疗的主要障碍之一。因此,揭开乳腺癌化疗耐药的分子机制,寻找克服乳腺癌化疗耐药的方法,有效地解决化疗耐药问题,就成为乳腺癌治疗成功的关键。尽管转录因子ZEB1被认为是调控乳腺癌分化和转移的关键因子,但其在调控乳腺癌化疗耐药中的作用尚未阐明。本研究收集了233例接受过新辅助化疗的乳腺癌病例,并检测了其中ZEB1的表达,发现ZEB1在化疗敏感的病例中的表达水平要显著低于其在化疗不敏感的病例中的表达水平。通过构建ZEB1过表达及表达沉默的乳腺癌细胞系,我们分别检测了ZEB1表达变化对肿瘤细胞药物敏感性的影响,结果显示,ZEB1过表达显著降低了化疗药物表柔比星诱导的细胞生长抑制以及DNA损伤应答标记物γH2AX的产生。而当ZEB1表达沉默时,结果则相反。在机制方面,本研究首先通过ChIP-seq的方法筛选出了ZEB1调控的候选靶基因,通过进一步分析,我们最终确定了ZEB1对共济失调-毛细血管扩张突变激酶ATM基因的调控作用。进一步,我们设计了一系列ATM不同截短长度的启动子序列及突变序列,证明了ZEB1对ATM的转录激活作用。同时,在表柔比星诱导乳腺癌细胞产生DNA损伤的过程中,ZEB1可以募集转录激活因子P300和PCAF,形成一个复合物,共同结合到ATM基因的启动子上,转录激活ATM的表达,进而导致以同源重组修复为主的DNA损伤修复的增加。因此,抑制ATM的活化能够拮抗ZEB1对化疗药物诱导的DNA损伤的调控作用,恢复乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性。不仅如此,本研究也检测了ZEB1、ATM以及p-ATM在139例原发性乳腺癌病例中的表达情况,证实ZEB1的表达水平与ATM、p-ATM都呈显著的正相关。最后,本研究通过构建裸鼠移植瘤模型,在体内进一步证实ZEB1过表达可以降低乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性。综上所述,本研究证实ZEB1是乳腺癌化疗耐药过程中的一个关键因素,抑制ZEB1的表达可能成为克服乳腺癌化疗耐药的有效治疗策略。
【图文】：

ZEB1 是转录因子 ZEB 家族的重要成员（图 1.1），在调控细胞分化和组织性方面发挥着重要的作用[48, 50, 51]。研究认为，ZEB1 在不同来源的细胞中表达，包括骨细胞[52]、平滑肌细胞[53]、神经细胞[54]以及 T 细胞[55]等。近，越来越多的研究表明，ZEB1 作为 EMT 的调控因子对肿瘤的发生发展具有重要的作用。

图 4.1 ZEB1 在人乳腺在组织中的表达情况。A 免疫组织化学染色，，标尺为 50μm；B 统计学分析，P = 0.006。Figure 4.1 The expression of ZEB1 in human breast cancer tissues. A IHC staining.B Statistics, P = 0.006.表 4.1 ZEB1 在乳腺癌组织中的表达Table 4.1 The expression of ZEB1 in breast cancer tissuesHighZEB1LowTotalChemoresistanceYes 46 23 69P =0.006No 77 87 164Total 123 110 2334.1.2 ZEB1 过表达及表达沉默稳定细胞系的构建
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9

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本文编号：2582156