磷酸化ATM通过调节细胞骨架F-actin重塑增强肺癌转移的作用研究

发布时间：2020-03-23 13:10

【摘要】：[研究背景和目的]实验室前期研究发现,促炎症因子IL-6和TNF-α通过激活毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白激酶(ataxia-telangiectasia mutated kinase,ATM),上调基质金属蛋白酶分子(MMPs)表达,促进肺癌转移。进一步研究发现,上皮间质转换(EMT)也参与了 ATM促进肺癌细胞迁移的过程,这说明ATM磷酸化促转移可能还存在其他机制。根据文献报道,细胞骨架F-actin重塑与肺癌转移关系密切,但调节F-actin细胞骨架重塑的具体机制尚不明确。因此,本文将通过考察炎症微环境中ATM磷酸化激活对F-actin发动的调节作用及调节机制,探讨ATM磷酸化通过调节F-actin发动影响肺癌转移的新机制。[实验方法]为明确肺癌细胞中ATM磷酸化激活与F-actin重塑的相关性,我们首先通过激光共聚焦和流式细胞术观察ATM不同活化状态下F-actin重塑的情况;再通过Western Blot探讨ATM信号通路调节F-actin发动的效应分子;接下来,通过流式细胞术、Western Blot和细胞迁移等实验方法研究引起ATM激活的氧化应激失衡对F-actin发动及肺癌细胞迁移的作用,并考察炎症因子水平与氧化应激的关系;最后通过HE染色、免疫组织化学染色等技术,在体内动物实验及人体肺癌组织标本中证实ATM信号通路与肺癌转移的关系。[实验结果](1)促炎因子IL-6和TNF-α通过活化ROS上调p-ATM水平,增强F-actin发动,促进肺癌细胞迁移;(2)CRMP2是ATM信号通路调节F-actin发动的重要效应分子;(3)在小鼠动物模型及人体肺癌组织标本中,ATM活性与CRMP2的磷酸化水平密切相关。[实验结论]上述实验结果证明:炎症微环境可导致细胞氧化应激失衡、引起ATM激活,活化的ATM激酶进一步通过上调CRMP2磷酸化水平,促进细胞骨架F-actin重塑,最终增强肺癌细胞的迁移能力。综上所述,ATM和CRMP2有望成为炎症相关肺癌转移的关键靶点。
【图文】：

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【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R734.2

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本文编号：2596771