新型维甲酸衍生物的合成及对黑色素瘤细胞作用的研究

发布时间：2020-04-07 09:04

【摘要】：恶性黑色素瘤是由皮肤或粘膜上皮黑色素细胞恶性转变而来的一种常见恶性肿瘤,具有耐药率高、易复发、生存率低等特点。根据世界卫生组织的报告,恶性黑色素瘤仍然是最具有侵袭性的人类癌症之一,其发病率在过去几十年中急剧增加,我国恶性黑色素瘤的发病率近年来也呈成倍增加趋势。恶性黑色素瘤的早期以手术治疗为主,药物治疗主要用于手术后的辅助治疗和不能手术的晚期播散性病变。随着研究的进展,针对恶性黑色素瘤的药物治疗,先后出现了细胞毒性药物、靶向药物、免疫治疗等,这些都取得了良好的治疗效果;另外,近年来随着纳米技术的进步,纳米材料主导的靶向治疗以及光动力治疗等,也都取得了良好的治疗效果。但是,恶性黑色素瘤的耐药仍然是影响治疗效果的最大障碍。因此,研究并克服耐药对恶性黑色素瘤的治疗具有重要的意义。恶性肿瘤(包括恶性黑色素瘤)的耐药机制多种多样,肿瘤干细胞是其中之一。肿瘤干细胞是肿瘤内部一小部分具有不断自我更新和多向分化的细胞,它与恶性肿瘤的发生、发展、转移、复发和耐药具有直接的关系。因此,肿瘤内部肿瘤干细胞的数量决定了该肿瘤的恶性程度。由于肿瘤干细胞是未分化或分化差的细胞,因此通过对肿瘤干细胞的诱导分化,降低其增生、迁移及耐药的能力,进而使用药物消灭,是一个有良好前景的治疗策略。在本研究第二章中,我们利用流式技术将恶性黑色素瘤A375细胞系的肿瘤干细胞分选出来,并研究维甲酸对它的作用。结果表明,维甲酸可以明显抑制黑色素瘤干细胞增生,阻断细胞分裂,下调其Sox2和Oct4的表达,诱导肿瘤干细胞分化,并降低它对紫杉醇的耐受性。对黑色素瘤的治疗具有一定的指导意义。但是,我们也发现,维甲酸对黑色素瘤干细胞之外的普通黑色素瘤细胞抑制作用较差。并且,维甲酸不溶于水,给药方式和效率低下,这些都限制了它的临床应用效果。维甲酸的基本结构由三部分组成:由三个甲基化乙烯单元组成的疏水部分,共轭四侧链的中间链和由羧基组成的亲水末端。在其羧基加入其它基团是合成维甲酸衍生物的常用方法,通过这种方法合成的维甲酸衍生物不会改变它的主要功能基团。因此,我们希望通过改造维甲酸分子,保留其对肿瘤干细胞诱导分化的作用,而克服它水溶性差和对普通癌细胞杀伤作用差的缺点。在第三章中,我们利用全反式维甲酸,在其羧基端加入二茂铁基团;二茂铁具有卓越的氧化还原性能,二茂铁被三氯化铁氧化后带有正电荷,形成全新的维甲酸衍生物—FCRA~+。该产物保留了维甲酸分子的功能基团,并且水溶性大大增加。另外,该产物可以大量消耗癌细胞内的还原型谷胱甘肽(GSH),因此可以具有比维甲酸更强的抗癌效果。在本研究第四章中,我们将与维甲酸比较,在体外验证它对黑色素瘤细胞的抑制作用。结果发现,对黑色素瘤细胞,FCRA~+具有比维甲酸更强的抑制增生和诱导凋亡的能力。其中的机制为FCRA~+消耗了黑色素瘤细胞内的GSH,导致细胞内活性氧物质(ROS)大量积累,最终导致细胞凋亡。另外,对于黑色素瘤干细胞,FCRA~+具有与维甲酸相同的作用,可以诱导其分化,增加其对紫杉醇的敏感性。因此,该实验证明FCRA~+保留了维甲酸的功能活性,并增加了维甲酸的抗癌能力和水溶性,具有比维甲酸更好的应用前景。但是仍需进一步研究FCRA+对其它肿瘤细胞的作用,以及体内研究FCRA+对黑色素瘤或其他恶性肿瘤的作用;并且需要进一步研究对肿瘤干细胞的详细机制,以及在体内的分布、代谢和生物安全性等。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R739.5

【参考文献】