普罗帕酮抑制食管癌增殖的功能和作用机制研究

发布时间：2020-04-19 20:37

【摘要】：背景:食管鳞状细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一,生存率低,治疗选择有限。本项研究的主要目的是通过从现有的、已获食品和药物管理局(FDA)批准的、广泛应用于临床治疗的非抗癌药物中,筛选出新的具有抗癌潜能的药物,从而提供新的癌症治疗策略。方法:本研究从FDA批准的药物库中筛选出潜在的抑制癌细胞生长的药物;通过体外实验如WST-1细胞增殖实验和克隆形成实验、以及体内裸鼠皮下成瘤实验检测普罗帕酮抑制食管癌细胞生长能力;通过免疫组化方法检测了移植瘤Ki-67增殖指数和CD31标记的微血管密度。本研究通过蛋白质组学方法鉴定了普罗帕酮诱导的细胞差异表达蛋白变化并通过IPA软件分析相关信号通路变化。本研究还通过流式细胞仪分析了普罗帕酮诱导的癌细胞凋亡和线粒体膜电位变化,并用蛋白免疫印迹法检测了与凋亡和线粒体膜电位相关的蛋白变化以探究该药物的作用机制。结果:普罗帕酮,一种FDA批准用于治疗心律失常的药物,能够以剂量依赖的方式诱导食管癌细胞凋亡,并能显著抑制细胞的生长能力和克隆形成能力。但是普罗帕酮对正常食管上皮细胞无明显作用。同时,普罗帕酮能够显著抑制裸鼠体内移植瘤的生长,不仅抑制了增殖标志蛋白Ki-67的表达也抑制了肿瘤血管生成,但其对裸鼠重要器官没有损害作用。通过蛋白质组学分析、蛋白免疫印迹法和流式细胞仪分析发现,普罗帕酮通过降低线粒体膜电位和抑制膜表位蛋白Bcl-xL和Bcl-2的表达从而破坏了线粒体功能,进而诱导细胞凋亡。结论:本研究第一次证明了普罗帕酮,一种FDA批准用于治疗心律失常的药物,有可能成为治疗食管鳞状细胞癌且没有明显副作用的药物。
【图文】：

FDA 批准的药物库中筛选具有潜在抑制食管癌增殖的药物了筛选出具有抑制癌细胞生长潜能的非抗癌药物，我们随机采用了由 88 个 FD的药物组成的药物库（附表 1）展开研究。如图 5.1.A 所示，我们分别将药物浓 的 88 个药物处理食管癌细胞 48 小时，其中，使用 1% DMSO 处理食管癌细胞为对照。然后通过 WST-1 试剂盒检测细胞活性，从而检测这些化合物对食管癌力的影响。结果如图 5.1.B 所示，这些药物中共有 10 种化合物明显展现了对食的抑制能力，并且抑制效率达到了 50%以上（附表 2）。10 个药物中包括了米toxantrone），一种在临床上被广泛地应用于癌症治疗的药物，，这表明了我们的可以被采用于筛选验证新的具有抗癌潜力的化合物。另外，本课题的探究对象包含在这 10 个化合物中。普罗帕酮是临床上应用于治疗心律失常的药物，然报道其对肿瘤治疗的影响或抗癌潜力。

图 5.1.B FDA 药物库中能抑制食管癌细胞增殖的药物统计罗帕酮抑制食管癌细胞的生长WST-1 检测普罗帕酮对食管癌细胞增殖的影响上述实验中我们知道普罗帕酮具有抑制食管癌细胞生长的潜能。为了进一步验证力，本研究采用了 0、5、10、15 和 20 μM 不同作用浓度的普罗帕酮处理了食管24 小时、48 小时、72 小时，并进一步通过 WST-1 细胞增殖检测试验检测了普罗帕增殖的抑制效果。结果如图 5.2.1 细胞生长曲线所示，随着普罗帕酮浓度的增高细胞 KYSE30、KYSE150 和 KYSE270 的生长缓缓的受到抑制。同时，随着普罗细胞的时间的延长，食管癌细胞的生长能力也会逐渐减弱。并且我们通过该实验采用 10 μM 药物浓度处理细胞 72 小时时，普罗帕酮对食管癌细胞生长的抑制效
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.1

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本文编号：2633714