磁共振可视化TRAIL递送纳米复合物及抗肿瘤机制研究

发布时间：2020-04-20 03:43

【摘要】：癌症目前已经成为是人类健康的重大威胁,无论是在心理上还是生理上都给人类带来了深刻的创伤。据统计,全球每年新发癌症病例1400多万,死亡人数近900万人。尤其是在中国这样的发展中国家,癌症已经成为影响当今中国居民生命健康的最大因素。由于肿瘤的特殊性,致癌机制复杂,发病高危因素难控制等方面的因素,临床上化疗和放疗在肿瘤的治疗中占据着重要地位。从现有的临床数据及研究表明,伴随着化疗和放疗的次数逐渐增多,病人往往会出现对药物的耐受性甚至是转移,这给临床的治疗带来了巨大的挑战。自噬上升的同时会上调死亡受体DR5的表达。由于长时期的放疗和化疗等所引起的抗药性,是造成临床上癌症治疗失败的主要原因之一。随着临床研究的逐步深入,我们发现杂抗肿瘤药物诱导的细胞自噬在癌症病人对药物产生耐受性的形成过程中起到了相当复杂的作用。自噬是高等生命体在一系列进化中的一个重要的代谢过程,首先是自噬小泡的形成,不断发育成熟,接着通过自噬小泡吞噬一些受损伤的细胞器(damaged organelles),然后逐渐形成闭合的自噬小体(autophagosome),最后自噬小体与溶酶体融合,释放出所吞噬的物质,形成自噬溶酶体,从而释放细胞所遇到的压力,维持细胞的稳定状态。在癌症放化疗中,肿瘤细胞应对外界药物或射线刺激所会产生大量的自噬,来促使肿瘤细胞存活下来,这也是患者产生耐药性的重要诱因。但是,我们注意到,有相关研究表明自噬在癌症的不同进展阶段起着不尽相同的生物功能。因此如何正确理解自噬与肿瘤发展之间的关系,或许可以寻找到肿瘤治疗的新靶标,从而大大提高肿瘤治疗的效果。许多科学研究表明,肿瘤细胞自噬升高的同时,也会致使死亡受体(DR5)上调,而且这种受体的上调是自噬所介导的。因此在癌症的放化疗过程中,配合使用肿瘤坏死因子相关配体(TRAIL)显得尤为重要和有积极的意义。通过阅读大量相关文献和预实验,我们发现基于TRAIL蛋白的纳米复合体(Nanoparticles-TRAIL)可以通过诱导细胞自噬同时介导死亡受体DR5的上调,有效的增强了 TRAIL的抗肿瘤效果。TRAIL,这个蛋白可以与肿瘤细胞表明的DR5结合,其可以促进肿瘤细胞的死亡,而对正常的细胞几乎没有细胞毒性。由于TRAIL的特殊优势,已经促使其成为肿瘤治疗中最有前景的药物之一。但是由于其半衰期短,与肿瘤细胞表明接触不充分,稳定性较差等因素的存在,降低了 TRAIL在临床前线的深入应用的前景。近年来随着纳米技术,运用纳米技术递送药物从而提高抗肿瘤效果已经取得了长足的进步。超顺磁纳米颗粒(SPIO)是一种已经通过美国FDA批准上临床应用的造影剂,这些可以充分证明材料的生物相容性和生物安全性是没有问题的,本研究中,我们设计了一种基于SPIO的多功能纳米材料,在其表面修饰了一层低分子量的聚丙烯酰亚胺胺(PEI),纳米材料的尺寸即粒径大约在80nm左右。通过离子之间的相互作用,我们发现其能够有效的运载TRAIL。除此之外,我们发现纳米颗粒或者是纳米复合体都可以诱导结肠癌细胞的自噬,进而诱导了死亡受体的上调,在不同的结肠癌细胞系中和荷瘤小鼠等设计的实验中,均取得了不错的实验结果。同时,我们利用合成的超顺磁纳米颗粒(SPIONs)的特殊成像功能,运用9.4T小动物成像设备,同时监测肿瘤大小的变化和肿瘤区域坏死情况的观察,实现了诊疗一体化。
【图文】：

图１．１自噬与肿瘤的关系［２１］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１邋Ａｕｔｏｐｈａｇｙ邋ａｎｄ邋ｃａｎｃｅｒ逡逑１．２邋ＴＲＡＩＬ在肿瘤治疗中的研究及应用逡逑１．２．１邋ＴＲＡＩＬ治疗所具有的优势逡逑ＴＲＡＩＬ是肿瘤坏死因子超家族的一员，可以选择性而又巧妙的与肿瘤细胞逡逑表面的死亡受体ＤＲ５和ＤＲ４结合从而诱导肿瘤细胞凋亡［２２］，而由于正常的细胞逡逑表面低表达甚至没有ＤＲ５／４的表达，所以ＴＲＡＩＬ对正常细胞机会没有显著的细逡逑胞毒性［２３］。正是由于ＴＲＡＩＬ的这一特性，使其在临床中被广泛研宄，甚至有逡逑ＴＲＡＩＬ进入了临床前ＩＩ期的研宄。逡逑当ＴＲＡＩＬ与死亡受体结合的时候，，其同源三聚体和死亡诱导信号复合体逡逑（ＤＩＳＣ）就形成了［２４］。此时，其他的凋亡蛋白就被招募起来，进一步激活相关凋逡逑，ＦＡＤＤ（ｆａｃｔｏｒ邋ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｓｕｉｃｉｄｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ邋ｄｅａｔｈ邋ｄｏｍａｉｎ逡逑

ｉ逡逑ｅｐ？ａｒｗｌ邋ａ0ｖ？邋ｔａｒｇｅｔ，＾邋？＃，？＇邋－逦＼｜逦＞－Ｗｘｃｙ？ｏ＾邋ｊ逡逑图１．３基于纳米颗粒的ＴＲＡＩＬ递送体系［５５］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．３邋Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ－ｂａｓｅｄ邋ＴＲＡＩＬ邋ｄｅｌｉｖｅｒｙ邋ｓｙｓｔｅｍ逡逑１．４．纳米颗粒与自噬及死亡受体ＤＲ５的上调逡逑１．４．１纳米材料诱导细胞自噬逡逑９逡逑
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R73-36

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本文编号：2634110