乳腺癌光声成像方法与实验研究

发布时间：2020-05-13 21:21

【摘要】：乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤,全球乳腺癌发病率在21世纪呈现高发趋势,尤其在我国位居女性所有肿瘤发病率之首,乳腺癌已经成为当前威胁人类健康的重大公共卫生问题。作为近年来蓬勃发展的一种无损生物医学成像方法,光声成像具备毫米乃至纳米的空间分辨能力,能够提供解剖、功能、代谢、分子、基因等多尺度的光吸收对比度信息,满足从细胞器乃至器官的成像需求,在乳腺癌影像诊断中具有广阔的应用潜力。乳腺早期原位癌阶段,癌细胞不断分泌血管生成因子而产生走行紊乱的新生血管,光声成像可以利用血红蛋白这一内源性造影剂对其显像;同时,癌症相关因子的出现为制备高灵敏的特异性外源性光声造影剂提供病理基础,借助靶向探针能够对癌症微转移路径进行光声成像。面向乳腺癌及其转移,研究跨尺度、多模态光声成像方法和系统以及制备具有癌症靶向性的分子探针,在细胞和组织水平准确识别乳腺癌早期的边缘尺寸和微转移路径,对乳腺癌的早发现、早诊断、早治疗意义重大。面向乳腺癌光声成像的迫切需求,本文研究光声成像中超声信号探测、激光照射模式、光声耦合以及相应重建方法的适用性和可行性。在原位癌早期肿块的成像定位中需要考虑乳腺半球形几何结构、光声信号组织穿透深度、成像速度和空间分辨率;在转移癌部位如淋巴结或四肢血管、肺、肝脏等部位同样需要考虑上述指标。在综合评估现有光声成像系统中的超声换能器性能和激光照射模式后,为了实现对乳腺原位和转移癌的全方位光声成像,首先提出了环形扫描成像的双聚焦虚拟点探测方法、光声共面结构和改进的反投影重建算法,相比平面换能器,将原始信号信噪比提升16 d B并获得了近两倍的空间分辨率增强。随后以超声换能器的接收角度和反投影重建算法作为参考,引入超声空间复合原理,设计了基于线性超声阵列的合成孔径方法来全方位观测乳腺组织和稀疏采样方法来降低数据采集量,采用压缩感知方法对稀疏采样获取的不完备数据进行重建,能够在保持成像质量的前提下采用四倍的稀疏采样率重建目标。为了获取更加精确的组织病变信息,引入量化光声成像方法对光通量和声速不一致性进行研究,通过光声信号的光通量和声速不一致性补偿来近似反演组织光学系数分布。乳腺原发和转移部位由皮肤组织、肌肉组织、脂肪体、管窦,以及分布在各组织中的血管、腺体组成,其中光与声的散射、反射、折射、衰减、光吸收度、声阻抗以及声速等随着组织层面和深度的不同亦呈现出特异性的参数差异,成为乳腺癌量化光声成像研究中的重要挑战,尤其是组织中的光通量和声速不一致性。本文针对组织中的光通量分布和声速不一致性进行量化,光通量补偿后的血管尺寸测量精确度提升~10%,声速不一致性补偿后的光声图像中肿瘤探测尺寸增长为37.56%。通过量化方法,能够获取生物组织的高分辨精细图像表征和组织内部详细构造,精确检测乳腺组织中血管的信息和肿瘤的边缘尺寸,进一步推动光声成像技术在理论和临床方向的发展。在光声成像方法和系统的基础上,开展乳腺癌光声成像实验研究。乳腺癌早期的病变会导致新生血管生成,而血液中的血红蛋白在生物组织光学吸收窗口的特征光吸收特性使恶性肿瘤能产生明显的光声信号,因而采用光声显微技术能够对早期癌变进行连续无标记监测。同时,丧失了正常细胞特性的癌细胞会随血液循环或者淋巴系统转移至其他器官,将外源性光声造影剂通过生物化学手段进行载体修饰,可以在细胞水平靶向标记癌细胞的癌症病变因子。借助高灵敏度的特异性靶向探针,即面向人源性乳腺癌细胞的树形大分子和面向鼠源性乳腺癌细胞的血清蛋白吲哚菁绿自组装颗粒,利用光声显微和光声断层成像系统能够提供明显增强的密集肿瘤区域与正常组织间的光声信号强度对比。重建得到光声图像以低强度的良性组织区域为参照,显示出高强度的肿瘤组织,进而对乳腺癌的早期始发病灶和微转移路径进行光声成像诊断。本文从乳腺癌诊断这一应用背景出发,根据乳腺肿瘤的生成、转移机理和组织空间结构,针对单阵元和线性阵列超声换能器的有限观测角度、全角度观测产生的数据量过大、组织病变识别方法尚不精确等问题展开研究,分别提出和引入了双聚焦超声虚拟点、光声共面、合成孔径、稀疏采样、压缩感知以及光声量化方法,重点对单阵元环形扫描的反投影重建方法进行改进、对线性阵列设计了合理的光声压缩感知测量矩阵,进而构建了一种具备稀疏量化概念的跨尺度光声成像系统。制备了高灵敏度和特异性的靶向光声探针,利用实验动物模型来模拟人体乳腺肿瘤的发生、发展过程,对乳腺的原位癌在细胞水平上进行实验研究;对小鼠乳腺原位癌实现无标记连续监测和转移瘤实现光声/超声双模态成像,并对淋巴结、肺部进行了精确的形态结构定位和边缘检测。同时,运用光声、超声、荧光多模态成像的互补优势,来评估潜在肿瘤、良性损伤和正常乳腺的结构和功能信息,对于乳癌诊断具有潜在的临床意义。
【图文】：

发病机理,转移癌,原位癌,乳腺

图 1-1 乳腺原位癌和转移癌的发病机理.Fig.1-1 Pathogenesis of breast cancer in situ and metastatic breast cancer.目前应用于临床的乳腺影像检查技术主要包括乳腺 X 线摄影(又称钼钯检磁共振成像、正电子发射断层成像、超声成像、光学成像、荧光成像等。乳线摄影是目前诊断乳腺疾病的首选筛查方案，能够对致密型乳腺提供良好对

照相术,生物医学成像,乳腺,乳腺组织

组织病变的典型生物医学成像模式. (a) 乳腺-X 线摄影照相术[7]. (b振成像[9]. (c) 乳腺癌 B-型超声成像[11]. (d) 乳腺癌组织彩超成像[1esentative breast cancer imaging. (a) X-ray mammography[7]. (b) Magn[9]. (c) B-mode ultrasound imaging[11]. (d) Color Doppler ultrasound im诊断临床预实验中，，随着乳腺癌分子生物学的发展，越来病理上能够对乳腺癌进行特异性成像。光学成像和荧光成子靶向探针的生理病理切片观察，验证靶向探针的有效性和构建相应的小鼠动物模型，用实验动物模型模拟人体乳程，采用荧光成像获取癌症信息，对乳腺癌发生机制进行性实验是乳腺癌研究的重要方法[13-15]，相应研究成果如图
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9;TP391.41

【参考文献】