Notch及其介导的信号通路在乳腺肿瘤干细胞以及纯化三阴性乳腺肿瘤干细胞中的作用研究

发布时间：2020-05-19 17:40

【摘要】：近年来乳腺癌的发病趋势以及预后情况不容乐观,医学和科研界保持着密切的关注并努力寻找新的治疗策略。放疗、化疗或者激素治疗结合手术切除的方式是当下治疗乳腺癌的常用策略。这些治疗方式的应用在临床中表现出具有延长病人生存时间的效果。但是在治疗的过程中,肿瘤复发和转移的现象屡见不鲜。在对这些现象探索研究的过程中,“肿瘤干细胞”假说被科研界提出并用于解释这种现象。肿瘤干细胞具有自我更新、分化兼具很强耐药性的特性,这些特性使得肿瘤干细胞在治疗过程中得以继续生存并在一定时期增殖、分化而导致肿瘤复发转移。因此,如何有效的抑制或消灭肿瘤干细胞将是开发治疗乳腺癌的新策略的目标。鉴于在研究中许多信号通路调控着肿瘤干细胞的分化、增殖等生命过程,因此靶向这些信号通路的关键节点分子成为更好的治疗肿瘤的一个研究方向。其中Notch信号通路的抑制剂已被用于临床试验。但是临床结果显示这些抑制剂效果未达到预期。为探究其原因并解决这一问题,我们做了以下研究,研究内容主要分为以下两个部分:1、大部分研究认为Notch信号通路在肿瘤的发生发展过程中起到癌基因的作用,特别是强调了 Notch1和Notch2在这一过程中的作用。因此,一些Notch信号通路的广谱抑制剂例如GSI(Gamma Secretase Inhibitor)已被用于临床试验,但是临床效果不佳,而其原因也没有被明确阐明。在实验中,我们发现GSI(MK-0752和RO4929097)处理Notch3高表达乳腺癌的过程中,虽然抑制剂减缓了乳腺癌细胞的增殖速率,但是却在这一过程中使得乳腺肿瘤干细胞得到大量的富集。同时我们发现在用药过程中,MK-0752通过抑制Notch3-Hey2信号通路上调IL6的表达量。Notch3高表达的乳腺癌中,HIF1α直接结合到Notch3的启动子区域促进Notch3的表达,进而通过下调IL6而下调乳腺肿瘤干细胞。因此,我们利用PDX(Patient-derived tumor xenograft)和人源细胞异体成瘤实验证实采用MK-0752和IL6受体阻断剂(Tocilizumab)联合用药的方式不仅抑制肿瘤的生长而且有效下调乳腺肿肿瘤干细胞,因此在治疗Notch3高表达的乳腺癌中,采用GSI和IL6受体阻断剂联合用药的方式将是一种更好的治疗策略。2、在乳腺癌中,ALDH(Acetaldehyde dehydrogenase)和 CD24-CD44+常被用作是乳腺肿瘤干细胞的标记物。这些标记物的使用使肿肿瘤干细胞被有效的富集,但是在这些标记物所标记的细胞中有许多并不是肿瘤干细胞。肿瘤干细胞仅仅是肿瘤中一小部分细胞,但是在三阴性乳腺癌中,CD24-CD44+的群体所占比例非常高,因此在三阴性乳腺癌中CD24-CD44+的作用被极大的削弱。为更加精确的靶向乳腺肿瘤干细胞,我们需要找到更加精确的乳腺肿瘤干细胞标记物。在该研究中,通过体内成瘤实验我们发现标记为Notch4+CD24-CD44+的肿瘤细胞的致瘤能力最强,因此Notch4+CD24-CD44+可以作为一个更加精确的三阴性乳腺肿瘤干细胞标记物。目前,进一步的机制探索仍在进行中。
【图文】：

乳腺肿瘤,干细胞,肿瘤相关,乳腺癌

肿瘤干细胞包括乳腺肿瘤干细胞在体内的生命进程中受到肿瘤微环境的多逡逑种因素的调控。其中对肿瘤干细胞有调控作用的细胞包括脂肪细胞、间充质干逡逑细胞、肿瘤相关成纤维细胞以及免疫细胞（图１．２）等，这些细胞通过细胞因子逡逑途径或者信号通路途径进行调控肿瘤干细胞［２８］。乳腺癌中，肿瘤相关成纤维逡逑细胞通过分泌ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ调控乳腺癌的增殖、转移以及上皮样向间充质样的转逡逑化。而利用小分子抑制剂抑制ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ后，能够抑制乳腺癌在小鼠体内向肺逡逑部转移［２９］。肿瘤的发生需要逃避免疫系统的监视，发生肿瘤后，肿瘤与其他逡逑细胞作用，进而改变正常的免疫系统以适合肿瘤的生长与发展［３Ｃ），３１］。肿瘤相逡逑关巨噬细胞（ＴＡＭ）通过与肿瘤干细胞相互作用为肿瘤干细胞提供合适的生长逡逑７逡逑

细胞,干细胞,肿瘤相关,乳腺癌

逦１邋ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ逡逑ｐ５３邋Ｚ逡逑图１．１正常细胞与肿瘤细胞中的糖代谢过程＾逡逑１．１．３．２肿瘤微环境对乳腺肿瘤干细胞的调控逡逑肿瘤干细胞包括乳腺肿瘤干细胞在体内的生命进程中受到肿瘤微环境的多逡逑种因素的调控。其中对肿瘤干细胞有调控作用的细胞包括脂肪细胞、间充质干逡逑细胞、肿瘤相关成纤维细胞以及免疫细胞（图１．２）等，这些细胞通过细胞因子逡逑途径或者信号通路途径进行调控肿瘤干细胞［２８］。乳腺癌中，肿瘤相关成纤维逡逑细胞通过分泌ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ调控乳腺癌的增殖、转移以及上皮样向间充质样的转逡逑化。而利用小分子抑制剂抑制ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ后，能够抑制乳腺癌在小鼠体内向肺逡逑部转移［２９］。肿瘤的发生需要逃避免疫系统的监视，发生肿瘤后，肿瘤与其他逡逑细胞作用，进而改变正常的免疫系统以适合肿瘤的生长与发展［３Ｃ），，３１］。肿瘤相逡逑关巨噬细胞（ＴＡＭ）通过与肿瘤干细胞相互作用为肿瘤干细胞提供合适的生长逡逑７逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

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