基于花菁素衍生物的新型光疗试剂及线粒体靶向探针

发布时间：2020-05-31 12:07

【摘要】：癌症的早期检查与诊断可以大大提高肿瘤的治愈率,减轻患者的痛苦。当癌症被确诊之后,对肿瘤进行及时的治疗非常重要。光热治疗(PTT)是一种高效治疗肿瘤的方法,它通过把光能转化为热能进而升高局部组织的温度来达到杀死肿瘤细胞的目的。由于近红外区域(700-900 nm)的光具有组织穿透性强的特点,因此选择具有近红外吸收的材料作为光热试剂能够实现深层组织的肿瘤光热治疗,从而进一步提高疗效。另一方面,选择容易导致细胞凋亡的亚细胞器作为靶点,将有助于进一步提高疗效。线粒体是细胞的能量工厂,是细胞生存的重要细胞器,在细胞凋亡过程中具有极其重要的作用。因而,线粒体一直被认为是抗肿瘤治疗的理想靶点。线粒体对活性氧以及过热极其敏感,因此,开发靶向于线粒体或相关亚细胞器的光热试剂,对于肿瘤组织的光热治疗,具有十分重要的意义。在本文中,我们开发了一种具有很强的近红外吸收的七甲川花菁素染料IR825-Cl及其相应的衍生物,并通过物理包裹或共价链接两种不同的方式,开发了两种不同的纳米胶束来用于肿瘤的光热治疗。此外,我们还开发了一种具有强的近红外吸收、高效安全且可按需清除的水溶性花菁素抗菌剂试剂QA-IR825。具体来说,本文主要包括以下几方面的内容:1、双通道可激活的线粒体荧光探针及线粒体靶向的癌症诊疗试剂:IR825-Cl是一种具有双通道可激活、能同时实现红色荧光成像以及近红外光热治疗的线粒体靶向的花菁素染料。在荧光成像方面,IR825-Cl具有溶剂极性响应的荧光发射特性,在552 nm波长的光激发时,IR825-Cl在线粒体中可发射红色荧光(610 nm),是一种理想的免清洗的线粒体红色荧光探针。此外,IR825-Cl能够选择性地对癌细胞线粒体染色,可作为鉴定正常组织中癌细胞的理想荧光探针,对癌症的诊疗非常有用。对于光热治疗,在808 nm近红外激光照射下,IR825-Cl能够有效地将光能转化为热量(光热转化系数:17.4%),实现基于线粒体的癌症靶向光热治疗。2、IR825共价连接高分子纳米胶束用于近红外荧光成像介导的肿瘤光热治疗:我们通过共价连接方式把疏水的IR825-NH_2分子接枝到双亲水性的PEG-PLD嵌段高分子聚合物上,合成了具有两亲性的PEG-PLD(IR825)嵌段高分子聚合物,开发了一种新颖的光热材料。PEG-PLD(IR825)嵌段高分子聚合物在水溶液中能够自组装形成纳米胶束。该纳米胶束载药率高(~21.0%)、体内循环时间长(半衰期15.2 h)、在体内血液循环的过程中基本无IR825提前释放、近红外光热转化效率高(23.1%)。PEG-PLD(IR825)纳米胶束分别在610 nm(552 nm波长激发)与830 nm(780 nm波长激发)处具有溶剂极性响应的荧光发射特征,这使得PEG-PLD(IR825)纳米胶束既适用于体外的可见光荧光成像,也能同时实现体内的近红外荧光成像介导的光热治疗。PEG-PLD(IR825)纳米胶束的体内、体外肿瘤光热治疗效果良好。光热治疗结束之后,PEG-PLD(IR825)纳米胶束能够被光降解,确保了其预后的生物安全性。3、有成像/治疗切换功能的花菁素聚合物纳米颗粒用于线粒体靶向的肿瘤诊疗:癌症的早期检测、诊断及其治疗对于癌症的治疗至关重要。我们通过把me-IR825包裹在Pluronic F127(简写为:PF127)胶束的疏水内核而构建了一种集线粒体靶向/线粒体荧光成像、癌细胞/正常细胞区分、癌症早期诊断、光热治疗于一体的PF127/me-IR825纳米颗粒。该纳米颗粒在波长~610 nm(550 nm激发)和845 nm(780 nm激发)均有荧光发射。前者用于体外线粒体荧光成像、癌细胞/正常细胞区分、以及早期癌症的高清晰荧光成像检测,而后者用于体内近红外荧光成像。此外,该纳米颗粒还可用于体内的光声成像。体内外的光热治疗表明PF127/me-IR825纳米颗粒具有良好的肿瘤光热治疗效果。PF127/me-IR825纳米颗粒内核中的me-IR825分子在经过光热治疗之后可降解为生物相容性良好的光降解产物,确保了纳米颗粒在预后的生物安全性。4、一种近红外发射、高效安全且可按需清除的水溶性花菁素抗菌试剂:我们开发了一种生物安全的近红外吸收的水溶性的抗菌试剂QA-IR825,QA-IR825具有很强的近红外吸收,在近红外光照及非光照的条件下,都能实现对细菌的杀死;且在光照条件下,该试剂不仅抗菌效率更高,还能降解为无毒的光降解产物,进一步提高药物的生物安全性。
【图文】：

测癌细胞中的谷胱甘肽，实现了肿瘤细胞与正常细胞的区分[15]，，如图1-1所示。此外，人们还开发了对肿瘤乏氧环境[16]、蛋白酶活性[17]和弱酸性环境响应的荧光探针[18-20]。图1-2所示的是能同时对肿瘤乏氧、弱酸性微环境进行响应的荧光探针[21]，大大提高了该探针对于早期癌症的检测与诊断的准确性，为癌症的早期精确诊断提供了科学依据与可靠的技术手

第一章 绪 论AIE），开发了一种能选够择性地对癌细胞与正常细胞进分子，并成功地用于正常细胞与癌细胞的区分（图 1-2）胞与癌细胞线粒体膜电位的明显差异，开发了一种基于线胞的碳量子点[6]，并成功实现了对于癌细胞与正常细胞的
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ460.1;R73-3


本文编号：2689832