肝细胞癌分期对比的研究及林丽珠治疗肝癌经验总结

发布时间：2020-06-21 03:52

【摘要】：研究一目的:通过收集肝细胞癌患者相关临床资料,一是对各个分期系统进行验证对比,观察其对预后评估的准确性,讨论部分临床治疗方案的可行性;二是根据比较结果对目前已有的接受比较广泛的分期系统进行改良优化,去除其主要的缺点,这类分期以巴塞罗那分期和TNM分期为代表。并对改良分期与其它分期相比较。最终得出相应结论。三是建立新的中医证型分期,尝试探讨其与相关现代医学分期的关系。方法:收集2011年9月至2016年8月于广州中医药大学一附院和杭州市临安区人民医院两家单位住院或门诊治疗肝细胞癌患者的病例资料,合计658例,其中具有中医辨证分型的病例568例。以Kaplan-Meier法,进行单因素和多因素生存分析,最终进行COX多因素回归分析,得出生存回归方程,以此方程基础上对TNM分期进行改良,得出新分期。分期系统预后判断能力包括三方面:同质性,即分在同一组内的患者生存期差别不大;判别力:不同组内的患者生存期有明显的差别;单一趋势性:分期越晚,生存情况越差。以SPSS21.0计算各个分期患者的累积生存率,以Kaplan-Meier曲线表示,并以Log rank检验比较,计算各个分期系统的似然比(Likelihood Ratio,LR)x2来显示各个分期系统的同质性;使用数据处理软件为R语言(Version 3.3.1),通过计算各个分期的AIC和C-index评价其判别力和单一趋势性。如二者出现不一致,以C-index为主;分别以半年、1年、2年的生存情况进行二分法分类,计算各个分期受试者工作特性曲线(ROC)下面积,也可以评价各个分期的判别力及单一趋势性。运用上述指标比较以下分期预后评估的准确性:Child-Pugh肝功能分级、Okuda分期、CLIP分期、巴塞罗那分期、第7版TNM分期、旧版(2001版)中国分期、HKLC分期、新版中国分期(2017版)、第8版TNM分期及新分期。根据其结果,进一步讨论各个分期实用性。根据其不足,对接受最为广泛的巴塞罗那分期进行进一步改良。同样以Kaplan-Meier方法,对568例患者按中医证型分组,各组的生存时间进行两两比较,观察其生存期对比有无统计学差异(Log rank检验),合并统计学之间无差异的证型,最终能够根据分组所得的各组之间生存期比较有统计学意义,从而得到一个简单的中医证型相关的分期,探讨其与巴塞罗那分期的关系。结果:1.单因素分析显示以下各项与预后有显著相关性(Log rank检验,p0.05):年龄、有无症状、饮酒史、KPS评分、肿瘤个数、肿瘤最大直径、血管侵犯、AFP、CA199、CA125、凝血酶原时间、国际标准化比值、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清白蛋白、淋巴结转移有否、远处转移与否。COX多因素分析显示以下各项与预后具有相关性:KPS评分、肿瘤个数、肿瘤最大直径、血管侵犯、AFP、CA199、CA125、凝血酶原时间、总胆红素、白蛋白、淋巴结转移有否、远处转移与否。并得出相关回归模型。2.根据上述回归模型提示Child-Pugh肝功能分级在肝细胞癌患者预后中所占权重比较大,故将其与第8版TNM分期组合,将TNM分期优化得出改良版JIS分期。将此分期及其它9个分期相比较,结果显示Child-Pugh肝功能分级、第7版TNM分期、第8版TNM分期、Okuda分期、CLIP分期、巴塞罗那分期、中国2001版分期、HKLC分期、中国2017版分期、新得改良版JIS分期的AIC分别为:6613.034、6619.104、6576.420、6722.428、6435.534、6312.684、6415.678、6323.163、6437.79、6307.611。LR x2值分别为:355.413、349.342、392.026、246.018、532.912、655.763、552.768、736.283、530.657、660.835。C-index 值分别为:0.708、0.707、0.709、0.683、0.771、0.761、0.753、0.808、0.771、0.784。上述分期半年、1年、2年生存情况ROC曲线下面积分别为:0.640、0.611、0.580;0.686、0.715、0869;0.677、0.702、0.878;0.564、0.553、0.539;0.780、0.768、0.837;0.628、0.624、0.707;0.647、0.650、0.774;0.825、0.791、0.900;0.716、0.725、0.895;0.764、0.749、0.833。3.上述分期对比结果提示巴塞罗那预后评估效果并不好,但因其是目前接受最为广泛的分期,方便科研及交流,故考虑将其优化改良。仍根据回归模型中Child-Pugh肝功能分级在肝细胞癌患者预后中所占权重比较大的结果,以其作为相关指标对接受最为广泛的巴塞罗那分期进行细化改良,即将C期中肝功能A级患者划为C1期,B级患者划为C2期,同时引入2010年版0期分期。据并与上述分期对比,此分期的AIC 值为 6251.281,LR x2值为 717.165,C-index 值为 0.802。此分期半年、1 年、2 年生存情况ROC曲线下面积分别为:0.775、0.773、0.868。在全部11个分期中对预后评估的准确性排名第2,较之前的巴塞罗那分期有了较大的提高,并且分期方法简单方便,有临床的实用价值。4.据中医证型与生存期的关系,得到了一个简单的中医证型分期,即早期以肝郁脾虚型为主,中期以肝热血瘀、肝胆湿热、脾虚湿困型为主,晚期以肝肾阴虚型为主。其分布特点与巴塞罗那分期有一定的相关性。结论:1.以中晚期肝细胞癌患者为主的中国人群而言,各个分期对预后的判别能力强弱依次为:HKLC分期、本研究所得改良版巴塞罗那分期、本研究所得改良版JIS分期、中国2017版分期、CLIP分期、巴塞罗那分期、中国2001版分期、第8版TNM分期、Child-Pugh评分、第7版TNM分期、Okuda分期;2.在上述结论基础上,结合分期的实用性及指导性,得出相应的结论:以临床评估预后和科研交流为目的,可考虑本研究使用所得改良版的巴塞罗那分期,其具体临床治疗意见目前可以参考2017版中国分期为主,这也是改良版巴塞罗那分期需要进一步完善所在。另外,HKLC分期在评估患者预后方面可能对广东地区、港澳地区人群也有一定的参考性。本研究所得的改良版JIS分期、改良版巴塞罗那分期有着进一步验证和开发的价值。3.中医的证型与生存期有着一定的关系,本研究所得中医分期也有着进一步验证和开发的价值,并与巴塞罗那分期有着一定的相关性。研究二目的:总结导师林丽珠教授治疗肝细胞癌的用药规律,进一步挖掘新处方,为临床治疗提供一定的思路方法。方法:收集导师治疗肝细胞癌的中药处方,病例来自于2015年9月至2017年6月在广州中医药大学一附院导师林丽珠教授门诊治疗的肝细胞癌患者,或此时间范围内于该院住院并经导师使用中药汤剂治疗的肝细胞癌患者;而后使用中医传承辅助系统(2.5版)对上述处方进行数据挖掘,该软件具有改进互信息法、规则分析、复杂系统和无监督熵聚类等方法可实现对医案、方剂进行挖掘分析。结果:1.共得到492张中医处方,证型出现频率由高到低分别是:肝郁脾虚为337次、肝热血瘀为109次、肝胆湿热为35次、脾虚湿困7次、肝肾阴虚4次;2.使用频率前20味药物按频数排列依次为:甘草、桃仁、土鳖虫、龙葵、山慈菇、红豆杉、肿节风、半枝莲、木香、茯苓、枳壳、白术、莪术、半夏、党参、白芍、柴胡、泽泻、鳖甲、蒲公英;3.用药类别分析得出排名前5的药物分类依次为:清热药、补虚药、行气药、利湿药、活血化瘀药;4.药物的四气进行统计分析,按频率递减依次为寒、平、温、凉、热。药物的五味按频率递减依次为甘、苦、辛、酸、涩、咸。药物的归经统计,主要归经递按频率减依次为肝、脾、胃、心、肺、肾。处方的药味数量以14味到18味居多;5.基于关联规则的组方规律分析,得到8味药物,分别为甘草、桃仁、土鳖虫、龙葵、山慈菇、红豆杉、肿节风、半枝莲。即辨病治疗所用药物;6.基于关联规则的组方规律分析,根据证型不同,除以上8味药物外,又分别得出肝郁脾虚型常用药物党参、白术、茯苓、白芍、枳壳、柴胡、木香、半夏。肝热血瘀型常用药物女贞子、旱莲草、木香、半夏、重楼、鳖甲、莪术、茜草。7.基于改进的互信息法分析药物间关联度、复杂系统熵聚类分析核心药物组合,最终在无监督的熵层次聚类分析基础上得出了新处方7首。具体组成为:1号方:枳实、徐长卿、厚朴、大腹皮、山慈菇、龙葵、土鳖虫、肿节风;2号方:茜草、重楼、鳖甲、柴胡、肿节风;3号方:党参、牡丹皮、白术、生地黄;4号方:茵陈、山慈菇、肿节风、田基黄、溪黄草;5号方:熟地黄、桑寄生、瓜萎皮、决明子、桑椹;6号方:杏仁、僵蚕、鱼腥草、守宫、附子、桂枝;7号方:钩藤、川芎、天麻、白芷。结论:总结导师治疗肝细胞癌的用药规律,处方的高频用药为土鳖虫、桃仁、龙葵、肿节风、山慈菇、半枝莲、红豆杉、甘草。所用的治法为活血化瘀、清热解毒,而辨证论治所得结果为:肝郁脾虚型以四君子汤合四逆散加减,如有胃脘部痞满胀闷不适,则以1号方加减降气除满;肝热血瘀型治疗以清热凉血化瘀兼滋阴补肾,以二至丸加减鳖甲、茜草、重楼等;肝胆湿热型则清热利湿退黄,以4号方加减;脾虚湿困以四君子汤加减;肝肾阴虚型,予以补肝益肾、养阴清热,合用3号方和5号方加减,如阴虚发热明显,可用2号方养阴清热凉血。如兼有头痛,则用7号方加减以凉血活血,祛瘀止痛;如脾虚明显,痰浊内阻,则考虑健脾祛湿化痰,以6号方加减。2.导师强调中西医结合的治疗理念,进行分期治疗,以巴塞罗那分期为例,A期患者,正虚和邪盛均不明显,予以西医的根治性治疗手术根除病邪,围手术期补土培护机体正气为主,术后治疗以“抗转移、防复发”为目的,中医治疗以清热解毒、活血化瘀为主,部分脾虚患者以补土为主;对于B期和C期患者,多数情况下邪盛正不虚,正邪交争,多为实证,此时以“保肝抑瘤”为目的,在西医局部微创治疗或系统治疗祛邪基础上,处理不良反应,恢复机体正常功能;据其证型肝热夹湿、夹瘀或脾虚的不同,予以中医药辨证论治;D期患者,分期建议最佳支持治疗。此时正虚明显,无力抗邪,多为肝肾阴虚,以扶正固本、滋补肝肾为主。在整个治疗过程中,注重保护患者肝功能,治法则随证而论。对于无法根治的肿瘤,应以“带瘤生存”为着眼点,使正邪之间保持一种动态的平衡。此外,导师还强调医疗与调养相结合。3.下一步可考虑在上述研究的基础上,建立适合中国国内人群的中西医结合分期,并将医疗、心理、饮食、运动等指导意见全部纳入该分期,实现真正的全方位细化地指导肝细胞癌患者的治疗和调养。这才是本研究的真正意义所在。
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.7
【图文】：

巴塞罗那,生存时间,生存函数

６９．７６％，１年生存率为：５５．４７％，３年生存率为：９．７３％。所有患者的生存函数见图２。逡逑按巴塞罗那分期进行分组后，各组的生存时间分别为Ａ组：４６．７０月、Ｂ组：２５．５０月、逡逑Ｃ组：１２．２２月、Ｄ组：１．７１月，具体见

生存函数,肝细胞癌,患者,生存时间

抗肿瘤治疗，部分早期患者也为多次返院患者，存在一定选择偏倚。故故死亡病例较逡逑多，生存时间偏短。计算其中位生存期为１４．３１月，均数为１６．２３月。半年生存率为：逡逑６９．７６％，１年生存率为：５５．４７％，３年生存率为：９．７３％。所有患者的生存函数见图２。逡逑按巴塞罗那分期进行分组后，各组的生存时间分别为Ａ组：４６．７０月、Ｂ组：２５．５０月、逡逑Ｃ组：１２．２２月、Ｄ组：１．７１月

【参考文献】