胃癌预后和化疗生存获益预测模型及中性粒细胞促癌机制研究

发布时间：2020-06-21 18:46

【摘要】：TNM分期系统是胃癌患者预后预测的重要参考,但是相同分期和化疗方案治疗的患者常常预后差异明显,表明当前的分期系统不能提供充分的预后信息,也不能预测哪些患者从化疗中获益。因此,急需新的策略补充当前分期系统以提高预后预测和治疗选择的准确性。肿瘤进展是“种子”(癌细胞)和“土壤”(间质)相互作用的结果。肿瘤组织浸润的免疫细胞是肿瘤间质的重要组分,在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用,具有重要的预后预测价值,其中中性粒细胞是重要的组分,但其在胃癌中的作用仍不明确。为了更加准确的预测胃癌预后和化疗生存获益,本研究根据胃癌多维度的生物学特征从多角度构建了 5组预测模型;同时研究了中性粒细胞促进胃癌进展的机制。获得以下主要结果:1.免疫评分预测胃癌预后和化疗生存获益以879例胃癌组织免疫组化染色为基础,分析27个免疫特征的表达及与预后的关系,构建了由5个特征组成的免疫评分(ISGC)模型:CD3invasive margin(IM),CD3center of tumor(CT),CD8IM,CD45ROCT,CD66bIM。发现ISGC与OS和DFS显著相关,多因素分析显示ISGC是独立的预后预测因素,而且ISGC可以增强TNM分期的预后预测准确性。此外,ISGC高评分的Ⅱ和Ⅲ期患者化疗生存获益更明显。2.临床病理特征Nomograms预测Ⅱ和Ⅲ期胃癌患者化疗生存获益回顾性分析了 1719例Ⅱ和Ⅲ期患者的数据,Cox回归显示年龄,肿瘤位置,分化程度,CEA,CA199,T分期,N分期,辅助化疗与OS和DFS显著相关,整合这些参数构建nomograms模型并且具有良好的预测准确性,利用此模型可以个体化计算患者化疗生存获益。3.免疫多特征SVM分类器预测胃癌预后和化疗生存获益运用SVM算法整合性别,CEA,淋巴结转移,CD3IM,CD3CT,CD8IM,CD45ROCT,CD57IM,CD68CT,CD66bIM和CD34共11个特征构建了 GC-SVM分类器。GC-SVM分类器与OS和DFS显著相关,是独立的预后预测因素,并且有助于鉴别从化疗中获益的Ⅱ和Ⅲ期患者。4.基于6个生物标志物的SVM模型预测Ⅱ和Ⅲ期患者化疗生存获益以583例胃癌组织免疫组化染色为基础,分析6个肿瘤标志物(PAK6,COX-2,p21WAF1,Ki-67,TS和ERCC1)与化疗反应的关系,发现PAK6高表达减弱对5-FU/oxaliplatin化疗的敏感性,整合6个标志物构建SVM模型(CS-SVM分类器),CS-SVM分类器可帮助鉴别能从5-FU/oxaliplatin化疗中获益的Ⅱ和Ⅲ期患者。5.Radiomics signature预测胃癌预后和化疗生存获益回顾性分析了 1591例患者的增强CT图像,从图像病灶区域提取定量影像组学特征,运用LASSO Cox 回归筛选出 19 个特征构建 Radiomics signature,Radiomics signature 可以有效的预测预后和增强TNM分期系统的预测能力。而且Radiomics评分越高的Ⅱ和Ⅲ期患者化疗生存获益越明显。6.IL-17+中性粒细胞通过血管生成促进胃癌进展胃癌组织免疫组化染色发现中性粒细胞主要聚集在侵袭边缘并与胃癌进展密切相关,免疫荧光双染检测发现侵袭边缘的中性粒细胞高表达IL-17。IL-17刺激胃癌细胞产生大量炎症趋化因子,而该类因子能够趋化中性粒细胞。浸润的中性粒细胞能显著产生MMP-9,而这些MMP-9刺激胃癌细胞产生促血管因子,进而促进肿瘤侵袭边缘区域的微血管生成。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.2
【图文】：

交互验证,胃癌组织,免疫组化染色,放大倍数

Ｖ－＇＇邋？；－－逡逑媝}鐽B邋＼＼逡逑图１－２免疫组化染色代表图逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２．邋Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ邋ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ邋ｉｍａｇｅｓ．逡逑Ｎｏｒｍａｌ：正常胃粘膜；ＩＭ：胃癌组织侵袭边缘；ＣＴ：月中瘤中心。放大倍数为２００。逡逑９逡逑

聚类分析,髓系细胞,特征集,负相关

逡逑显示淋系细胞特征集与生存呈正相关ＣＰ＜邋０．０５；图１－５邋Ｂ和１－６邋Ａ），而与复发逡逑呈负相关（Ｐ＜0．0５）；相反，髓系细胞特征集与生存呈负相关（户＜０．０５；图１－逡逑５Ｃ和１－６Ｂ），而与复发呈正相关（Ｐ＜０．０５）。综合上述结果，提示淋系细胞特逡逑征集可能对临床预后产生有益的影响，而髓系细胞特征集可能对临床预后产生逡逑不利的影响。逡逑Ａ逦，逦邋Ｂ邋Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ逦Ｃ邋Ｍｙｅｌｏｉｄ邋ｃｅｌｌ逡逑，邋１邋■逦ｉ邋＿邋邋邋邋５－ｙｅａｒ邋２－ｙ邋的邋ｒ逦５－ｙｅａｒ邋２－ｙｅａｒ逡逑ｒＣ－Ｈ—ｉ邋ｒｎ逦ＪＬ邋４．邋＞＊＊ｌ邋ｆｉ，邋ＯＳ邋ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ逦ｒ￣逦ＯＳ邋ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ逡逑ｍｉｉｍ邋■ｎ：邋：：邋■ｉｎ逡逑■ｉ邋｜卜邋ｉ逡逑－榦…娍－逡逑Ｍｙｅｌｏｉｄ邋ｃｅｉｌ逦Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ逦？邋＇邋Ｓ逡逑＾ＨＨｐＰＰｌ］１３０逡逑Ｒ邋＝邋－１逦Ｒ邋＝邋１逦３0ｌＳ｜0ａＧｌ0１０逦５邋0邋５邋0邋＊２逡逑ｎｅｇａｔｉｖｅ邋ｃｏｒｒｅｉａｔｉｏｎ逦ｐｏｓｉｔｉｖｅ邋ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ逦§８３ｕ｜｜§§｜｜逦塞勵爱邋§逡逑图１－５免疫特征的聚类分析逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－５．邋Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ邋ａｎａｌｙｓｉｓ邋ｏｆ邋ｉｍｍｕｎｅ邋ｆｅａｔｕｒｅｓ逡逑（Ａ）邋２７个特征的层次聚类和相关性矩阵。绿色代表负相关，红色代表正相关；相关系数Ｒ逡逑从－１邋（绿色）逐渐增加至１邋（红色）

【参考文献】